Среда, 5 августа 2020 г.

COVID-19 и ВИЧ

Были опубликованы данные из Китая, Испании, Германии, Италии и Соединенных Штатов (1-15) о серии случаев инфекции COVID-19 у людей, живущих с ВИЧ: четких доказательств в пользу более высокого показателя инфицирования COVID-19 или отличий в течении заболевания у людей с ВИЧ и без ВИЧ нет. Следует отметить, что в большинство серий случаев включены люди с ВИЧ моложе, чем ВИЧ-негативные госпитализированные пациенты с COVID-19, но показатели сопутствующих заболеваний у них сопоставимы.

На конференции BHIVA в июле 2020 г. сообщили о небольшом возможном повышении риска смертности среди ЛЖВ, госпитализированных по поводу COVID-19, хотя по этой когорте пациентов не представлены данные о риске развития тяжелой формы COVID-19 и риске госпитализации, равно как и не представлены данные об антиретровирусной терапии (АРТ), вирусной нагрузке (ВН) и количестве клеток CD4. [16].

Не так давно на виртуальной конференции AIDS 2020 был представлен анализ факторов риска смерти от COVID-19 в Западно-Капской провинции [17]. После поправки на другие факторы риска было обнаружено, что ВИЧ-инфекция повышает риск смерти пациента от COVID-19 в 2,14 раз (95% ДИ 1,70 - 2,70), а активный туберкулез - в 2,7 раз (95% ДИ 1,91 – 4,04). Большая распространенность ВИЧ-инфекции в Африке дает возможность проводить исследования с большим количеством участников, но могут быть различия в исходных характеристиках в сравнении с населением Западной Европы, Китая касательно других факторов риска смерти, например, таких как возраст, сопутствующие заболевания, степень ожирения, социально-экономическое положение (последние два в этот набор данных не включены).

И, наконец, в издании «Annals of Internal Medicine» испанские исследователи опубликовали данные о количестве новых случаев COVID-19 и риске госпитализации в группе 77 590 ЛЖВ, получающих АРТ [18]. В течение 3 месяцев 236 ЛЖВ поставили диагноз COVID-19, 151 - были госпитализированы. Риск госпитализации по терапии НИОТ на 10 000 человек был самым низким для TDF/FTC (10,5), при этом для других схем НИОТ показатели были схожими (TAF/FTC 20,3, ABC/3TC 23,4, один НИОТ или отсутствие в схеме НИОТ 20,0) [18]; у пациентов, получающих TDF/FTC, в целом также была ниже частота новых случаев инфекции и не было случаев смерти и госпитализации в отделение интенсивной терапии. Примечательно, что у тех ЛЖВ, которые в настоящее время остались на терапии TDF/FTC, вероятность иметь некоторые сопутствующие состояния, ассоциируемые с худшими исходами COVID-19, ниже [19]. ЛЖВ старшего возраста, в особенности те, у которых есть заболевания почек или сердечнососудистой системы, все чаще в качестве основы НИОТ получают либо TAF/FTC, либо просто 3TC [19]. Недавно опубликованный более подробный анализ испанской когорты выдвигает предположение, что вмешивающийся фактор в виде отсутствия клинических параметров не в полной мере объясняет связь между TDF/FTC и более низкими показателями инфицирования COVID-19 и госпитализации в связи с этой инфекцией [20]. Тем не менее, такие несколько расходящиеся данные, начиная от возможного улучшения исходов на фоне TDF/FTC до повышения риска смерти в два раза в связи с ВИЧ, четко свидетельствуют о необходимости получения дополнительных данных в рамках крупных исследований.

Имеющиеся факты указывают на то, что риск тяжелого течения инфекции COVID-19 повышается с возрастом, чаще присутствует у мужчин и на фоне некоторых хронических заболеваний, таких как гипертензия, сердечнососудистые заболевания, хронические заболевания легких, ожирение и диабет. Независимо от наличия или отсутствия риска серьезных заболеваний и смерти при нормальным количестве клеток CD4  и супрессии ВН у ЛЖВ на терапии, у многих из них есть и другие заболевания, повышающие этот риск. Действительно, почти половина ЛЖВ в Европе старше 50 лет, а хронические заболевания, в том числе и сердечнососудистые заболевания и хронические заболевания легких, у ЛЖВ встречаются чаще. Следует поощрять отказ от курения у всех пациентов, так как это фактор риска развития инфекций дыхательных путей. Необходимо придерживаться календаря вакцинаций от гриппа и пневмококковой инфекции согласно рекомендаций BHIVA/EACS.

Несмотря на отсутствие доказательств связи между суррогатными маркерами ВИЧ-инфекции и смертности от COVID-19 по Западно-Капской популяции, мы по-прежнему считаем, что фактором риска следует считать супрессию иммунной системы, что выражается в низком количестве клеток CD4 (<200 клеток/мкл), и неполучение АРТ. Данных по таким случаям ВИЧ-инфицированных пациентов мало, так как на данный момент большинство пациентов с COVID-19 и ВИЧ получают АРТ с супрессией ВН. Помните о том, что у ЛЖВ с низким количеством клеток CD4 (<200 клеток/мкл) и у тех, у кого на фоне инфекции COVID-19 наблюдается снижение количества клеток CD4, следует начать профилактическое лечение оппортунистических инфекций (ОИ). Цель этого не в том, чтобы не допустить более тяжелого протекания COVID-19, а в том, чтобы не допустить осложнений в виде дополнительных ОИ. С более детальной информацией касательно профилактики и лечения специфических оппортунистических инфекций можно в рекомендациях по ВИЧ/СПИДу по ссылке   BHIVA/  EACS.

Продолжается изучение вопроса возможной вертикальной передачи COVID-19, и мнения по данному вопросу расходятся. Несмотря на то, что несколько описаний клинических случаев свидетельствуют о вертикальной передаче, в ряде других крупных серий клинических случаев оказательства вертикальной передачи не обнаружены [21-25]. Беременные с критическими проявлениями COVID-19, роды у которых выпадают на период заболевания, рожают досрочно путем кесарева сечения [21]. Хотя большинство женщин выписываются без серьезных осложнений, есть сообщения о случаях тяжелого состояния у женщин в связи с COVID-19 и перинатальной смертности. Необходимо проводить тщательный мониторинг беременных с COVID-19 и предпринимать меры для предотвращения инфицирования новорожденных.

Следует выполнять текущие национальные рекомендации в плане снижения риска инфицирования COVID-19 и лечения ее симптомов [26-29].

Лечение COVID-19: некоторые антиретровирусные препараты (АРВ-препараты)

Приветствуются ускоренные исследования и публикации с условием, что их результаты будут известны до публикации и/или опубликованы без прохождения обычного процесса рецензирования. Сейчас ведутся исследования и обсуждается вопрос возможного действия некоторых АРВ-препаратов против COVID-19. Первое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) лопинавира-ритонавира (LPV/r) начали через в среднем 13 дней после появления симптомов: у 199 взрослых пациентов, госпитализированных с тяжелым COVID-19, преимущество по сравнению со стандартной терапией не продемонстрировано [30]. После этого началось крупное исследование UK RECOVERY, и на данный момент в него вошли и были рандомизированы в разные группы лечения почти 12 000 пациентов, госпитализированных с COVID-19. Набор в группу лечения LPV/r остановлен по заключению Комитета по мониторингу данных о том, что LPV/r не демонстрирует преимущества над стандартной терапией по показателям смертности, потребности в ИВЛ и длительности пребывания в стационаре [31]. Нет доказательств в поддержку применения других АРВ-препаратов, включая ИП. Это подтверждает структурный анализ, который продемонстрировал, что дарунавир (DRV) не связывается с протеазой COVID-19. Кроме того, в итальянской серии случаев показано, что усиленный DRV не предотвращает инфицирование SARS-CoV-2 у ЛЖВ и не защищает от ухудшения дыхательной функции, по крайней мере, это касается суточной дозы 800 мг [32].

Данные в отношении активности TDF против SARS CoV-2 противоречивы. Данные in silico говорят о том, что TDF/FTC может связываться с белком Nsp1 SARS CoV-2 [33], в одном непроверенном исследовании идет речь о том, что TDF и TAF могут ингибировать полимеразу SARS-CoV-2 [34], одно исследование in vitro подтверждает противовирусную активность TDF/FTC [35], а модели на животных свидетельствуют о возможном сокращении периода симптомов и, возможно, заразности [36]. Однако, в двух исследованиях in vitro не продемонстрировано никакой активности тенофовира против CoV-2 [37,38], поэтому необходимо получить больше данных.

В настоящее время в Испании планируется проведение крупного рандомизированного плацебо-контролированного исследования фазы III для изучения сочетанного приема TDF/FTC для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции и низкой дозы гидроксихлорохина (HCQ) с целью предупреждения инфицирования медработников COVID-19 [39], но для того чтобы пролить свет на вопрос пользы от такой стратегии PrEP, необходимо дождаться клинических результатов.

В настоящее время нет доказательств в пользу перевода ЛЖВ с их текущих схем АРТ на другие. Кроме того, нет доказательств в пользу приема АВР-препратов ВИЧ-негативными людьми вне контекста недопущения инфицирования ВИЧ, то есть PrEP следует принимать согласно рекомендациям, а на сегодняшний день нет доказательств ее эффективности для предупреждения COVID-19.

Также были предположения о противовирусных свойствах ингибиторов CCR5 в отношении SARS-CoV-2, в особенности маравирока (MVC). Действительно, выдвигалось предположение, что, характер связывания MVC может обеспечить крепкое связывание с «карманом» основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), что может приводить к сильному ингибированию и предупреждению инфицирования [40]. MVC также связывается с участком между доменами I и II, где расположен участок связывания с субстратом, и формирует существенное количество связей с критически важными остатками Mpro SARS-CoV-2 [40]. Более того, антагонизм CCR5 до «второй волны» экспрессии воспалительных медиаторов при SARS-CoV-2 может остановить истощение лимфоидной ткани и нарушить миграцию воспалительных клеток, и тем самым, соответственно, повысить потенциал контроля над вирусом и снизить поражение легочной ткани. Сейчас ведутся клинические исследования, чтобы понять является ли терапия MVC в дозе, разрешенной к применению при ВИЧ-инфекции, курсом в одну неделю безопасной и переносимой для пациентов с SARS-CoV-2.

PRO 140 (леронлимаб), гуманизированное моноклональное антитело с таргетным действием на рецептор CCR5, что находится на Т-лимфоцитах человека, сейчас изучается как потенциальный препарат для лечения ВИЧ-инфекции. Недавно появились лабораторные данные о применении леронлимаба для лечения инфекции COVID-19: было отмечено повышение ранее сильно сниженного процентного соотношения Т-лимфоцитов CD8 на третий день, нормализация соотношения CD4/CD8 и возобновление продукции цитокинов, в том числе ранее низкого IL-6, параллельно с клиническим улучшением [41]. Имеющиеся данные свидетельствуют о тенденции к восстановлению иммунной функции к 7-му дню. Восстановление иммунной функции – это критически важное условие для пациентов с COVID-19 для предотвращения других инфекций.

Лечение COVID-19: другие опции

Серия случаев применения HCQ с азитромицином или без него не смогла продемонстрировать его явной клинической пользы, несмотря на ингибирование SARS-CoV-2 in vitro, из-за методологических проблем [42]; та же группа ученых заявляла о преимуществе препарата в плане контроля над инфекцией в виде более быстрого клиренса вируса, но для сравнения результатов контрольная группа отсутствовала [43]. Одно маленькое РКИ продемонстрировало тенденции к сокращению периода времени до клинического восстановления, к краткосрочному радиологическому улучшению на фоне приема HCQ [44], но при этом другое исследование не показало пользы по параметрам клиренса вируса, клиническим и радиологическим конечным точкам [45]. Недавно опубликованный ретроспективный анализ пациентов, госпитализированных в медицинские центры Управления здравоохранения ветеранов США по поводу подтвержденной инфекции SARSCoV-2, не обнаружило доказательств снижения риска ИВЛ при применении HCQ с азитромицином или без него, и даже, наоборот, обнаружило его связь с повышением общей смертности среди пациентов, получающих монотерапию HCQ [46]. Впоследствии два обсервационных исследования показали отсутствие влияния HCQ, азитромицина или их комбинации на внутрибольничную смертность и/или показатели интубации [47,48]. И, наконец, в исследовании Recovery остановлена работа по группе HCQ по причине «отсутствия доказательств пользы» [49], эти выводы базируются на показателях 28-дневной смертности в группах HCQ и стандартной помощи, соответственно, 25,7% и 23,5%. Кроме отсутствия эффективности данное исследование также отметило важные проблемы безопасности, а именно, сердечную аритмию на фоне приема HCQ или хлорохина и метгемоглобинемию на фоне HCQ [50].