EACS Statements

Monkeypox in Europe

EACS Statement

Friday, 20 May 2022

 

UK, Spain and Portugal are reporting cases of monkeypox amongst, but not exclusively, men who have sex with men (MSM).  Isolated confirmed cases, or cases under investigation are being reported from Sweden, Italy, Belgium, USA and Canada.  Many of these cases are unlinked to travel to endemic areas in West/Central Africa, and it is increasingly likely that there is local transmission amongst communities in these areas.

 

Monkeypox is a zoonotic orthopoxvirus with signs and symptoms similar to smallpox, but with a lower mortality. Whilst it primarily occurs in West and Central Africa, there have been reported cases linked to travel and import of animal reservoirs in recent years.  The cases being reported currently are of the West African clade of monkeypox that is associated with a lower mortality of approximately 1%.  It appears that there are likely chains of transmission amongst MSM associated with intimate contact.

 

The symptoms of monkeypox begin 5-21 days (average 6-16 days) after exposure, with an initial illness of fever, malaise, lymphadenopathy and headache. Atypical symptoms, for example, an absence of fever may occur.  Within 1-5 days after the initial symptoms, a rash develops, often beginning in the face or the genital area and then spreading to the other parts of the body, particularly arms and legs.  The rash evolves slowly from a macule to a vesicular papule that umbilicates, and may ulcerate before it eventually scabs over.  The rash may be mistaken for primary VZV infection, disseminated gonococcus, chancre or HSV.

 

Infection can be spread by direct contact with monkeypox skin lesions or scabs, contact with contaminated clothing or linens or via droplet transmission.  It is unclear whether sexual transmission may be also contributing.

 

There is little data currently to gauge the impact of HIV on morbidity and mortality associated with monkeypox.  It is likely that persons with advanced and uncontrolled HIV may be at a higher risk of severe disease and prolonged viral shedding.

 

Whilst treatment is mostly supportive, a number of antivirals including Cidofovir, Brincidofovir and Tecovirimat may have activity against monkeypox virus.

The Liverpool HIV drug-interactions website now includes the important DDIs with ART for each of these drugs.

 

Smallpox vaccines may be effective in providing protection against monkeypox.  The Imvanex vaccine (Bavarian Nordic) is a non-replicating vaccina vaccine that is approved for use in Europe, and is safe to use in people living with HIV, although vaccine response in those with uncontrolled viraemia, or CD4 <100 have not been established.

 

A number of these patients may present to their local sexual health, dermatology, infectious diseases and HIV clinics.  Maintain an index of suspicion, test according to national guidelines and isolate suspected cases appropriately with appropriate contact and airborne transmission isolation.  The infectious period starts from onset of symptoms and lasts till the scabs have fallen off.

 

Some Useful References

  https://www.gov.uk/government/news/monkeypox-cases-confirmed-in-england-latest-updates

  https://www.gov.uk/guidance/monkeypox

Yinka-Ogunleye A et al;  Lancet Infect Dis. 2019 Aug;19(8):872-879.

Ogoina D et al. Clin Infect Dis. 2020 Nov 5;71(8):e210-e214.

Huhn GD et al. Clin Infect Dis. 2005 Dec 15;41(12):1742-51.

Heymann DL, Szczeniowski M, Esteves K. Re-emergence of monkeypox in Africa: a review of the past six years. British Medical Bulletin. 1998; 54(3):693–702.

  https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imvanex-epar-product-information_en.pdf

  https://www.hiv-druginteractions.org/checker

‘Ensuring high-quality of HIV Care for displaced people from Ukraine’

 

Wednesday, 13 April 2022

 

Since the onset of Russia’s aggression towards Ukraine on 24 February 2022, and as of 11 April 2022, more than 4 million Ukrainian people have fled to Poland, Hungary, Slovakia, Romania and the Republic of Moldova[1]. Whilst countries bordering Ukraine have received most of the displaced people so far, it is envisaged that there will be further migration across Europe in weeks to come.

 

It is estimated that prior to the war there were more than 250 000 people (1% of total population) living with HIV in Ukraine, of whom around 130,000 were receiving antiretroviral therapy.

 

As the displacement of people from Ukraine escalates, it is imperative that countries across Europe receiving these displaced people are prepared to ensure high standards of HIV prevention, treatment and care.

 

The Council of the European Union has adopted a Temporary Protection Directive[2] which offers an appropriate response to the present situation by providing immediate protection and rights, including rights to medical assistance.

 

Partners at European AIDS clinical Society (EACS), together with the Euroguidelines in Central and Eastern Europe (ECEE) network group, the WHO Collaborating Centre at the Centre of Excellence for Health Immunity and Infections (CHIP) and the Public Health Centre, MOH, Ukraine were tasked by the WHO Regional Office for Europe to produce a standardised protocol for the clinical management and medical data sharing for displaced people living with HIV from Ukraine[3].

To ensure that appropriate systems are in place for the clinical management and data sharing for displaced people from Ukraine living with HIV across Europe, it is critical for countries across Europe to consider the following actions:

 

urgently develop and deploy national plans to provide free and easily accessible HIV care including the provision of antiretroviral therapy, therapy for co-infections, prevention of opportunistic infections and opiate agonist therapy, where needed, for Ukrainian people.

have a provision for a network of designated and accessible clinics to provide HIV testing and antiretroviral therapy, and testing and care for viral hepatitis, tuberculosis and sexually transmitted infections.  These services need to take into account language, culture and mental health needs of displaced people.

ensure secure electronic transfer of medical information between Ukraine and receiving countries using the link and form provided[3], and within and between countries to facilitate safe and rapid provision of care.

hold stocks of antiretroviral therapy to be able to provide at least 90 days of therapy for displaced people in case of onward transit to other EU countries, preferably using the same regimen as the one prescribed in Ukraine.

take the opportunity to provide easy access to HIV and other blood-borne virus testing for displaced people, as a part of general health screening and for those being admitted to hospital for care.

provide documentation confirming HIV status and details of tests carried out and antiretroviral therapy dispensed for those transiting onwards within or out of country.

 

If the considerations above are addressed, we would ensure the highest standards of care for those people living with HIV fleeing Ukraine and that the displacement of people from Ukraine does not have a negative impact on the aspirations of achieving the UN Sustainable Development Goals by 2030.

 

  Click here to consult the protocol.

 

  The statement is now available in Ukrainian, Czech, Polish, Romanian, Hungarian and Slovak

 

  Download the statement.

EACS Statement

Friday, 25 February 2022

 

It is with sadness that we have learned about the war in Ukraine. We would like to extend our support to all our dear friends and colleagues and everyone involved, not least all the people living with HIV and their carers.

At this difficult time, we would urge that all members of EACS, as well as healthcare professionals, healthcare commissioners, the pharmaceutical industry and non-governmental organisations in Ukraine and across Europe to work together to ensure that we can provide all possible support for people living with HIV and their families to ensure:

Free and easy access to medical care, psychological support and medicines including antiretrovirals for the treatment initiation, continuation as well as pre-and post-exposure prophylaxis

Free medical insurance for migrant populations from affected areas

Easily available access for infection prophylaxis and vaccines for vaccine-preventable illnesses, including COVID-19 vaccines

Full support for assistance to, and the safety of healthcare professionals providing medical assistance in affected areas

We would strongly encourage the preparation of national plans to support people living with HIV migrating from affected areas and emphasise the need for their rapid implementation.

EACS will stand and work together with our members and partners at this difficult time.

BHIVA, DAIG, EACS, GESIDA, Polish Scientific AIDS Society and

Portuguese Association for the clinical study of AIDS (APECS)

Statement on risk of COVID-19 for people living with HIV (PLWH) and SARS-CoV-2 vaccine advice for adults living with HIV

 

Friday, 15 January 2021

 

COVID-19 & HIV

 

Most initial case series or cohort analysis of people living with HIV (PLWH) with COVID-19 [1-17] showed no clear evidence for a higher COVID-19 infection rate or different disease course in people with and without HIV. These case series of PLWH however, were largely underpowered and often reported a younger age than in HIV-negative hospitalised COVID-19 patients.

 

As more data is becoming available, most studies are now reporting a higher risk of poor outcomes in HIV- and COVID-19 coinfected individuals. Indeed, two large cohort studies from the United Kingdom (UK), have reported an increased mortality among PLWH. An analysis of hospitalised patients showed an adjusted hazard ratio [aHR] of 1.69 (95% confidence interval [CI] 1.15-2.48; p=0.008) albeit with no data on antiretroviral therapy (ART), viral load (VL) or CD4 count collected [18]. Secondly, an analysis of UK primary care data demonstrated, after adjustment for age, sex, deprivation, ethnicity, smoking and obesity, an aHR of 2.59 (95% CI 1.74–3.84; p<0·0001) though was similarly unable to fully adjust for confounders, including HIV variables; importantly, most PLWH who died had other co-morbidities [19]. Recently, data has also been submitted from New York state demonstrating that COVID-19 hospitalisation was higher among people living with diagnosed HIV (RR [95% CI]: 2.61[2.45-2.79], sRR [95% CI]: 1.38[1.29-1.47], 896 PLWH), as was in-hospital death [20]. Of note, more advanced HIV disease stage and unsuppressed VL were significantly associated with increased hospitalisation risk [20]. An analysis from the Western Cape, after adjusting for other risk factors, also found that HIV increased a COVID-19 patient’s death risk by a factor of 2.14 (95% CI 1.70-2.70) [21]. The larger prevalence of HIV in Africa permits study of higher participant numbers but there may be important differences in baseline characteristics and risk factors for COVID-19 mortality compared to other parts of the world including age, comorbidities (including tuberculosis), obesity and socioeconomic status (the latter two were not captured). A much smaller analysis from South London, UK indicated there might be substantial morbidity and mortality from COVID-19 among black PLWH, even among those on suppressive ART [22]. Similar data was also reported from France [23]. This observation raises the question whether African regions with a high prevalence of HIV infection may be particularly vulnerable to the impact of the COVID-19 pandemic.

 

Interestingly, as more information on PLWH with COVID-19 disease emerges, a more pronounced immunodeficiency (defined as a current CD4 count <350/µL) has been associated with an increased risk for severe COVID‐19 (adjusted odds ratio 2.85, 95% CI 1.26‐6.44, p=0.01) [24]. The only HIV-related factor associated with mortality in this study was a low nadir CD4 count [24]. Similarly, in the Western Cape study among hospitalised PLWH, a CD4 count <200/µL was also associated with an increased mortality risk [21].

 

Current evidence indicates that the risk of severe COVID-19 illness increases with age, male gender and with certain chronic medical problems such as arterial hypertension, cardiovascular disease, chronic lung disease, obesity and diabetes. Indeed, almost half of PLWH in Europe are older than 50 years and co-morbidities are more common in PLWH. Most interestingly, in the UK study the excess mortality risk in people with HIV relative to those without HIV was limited to people with additional co-morbidities.

 

In summary, the recent findings suggest that PLWH and either uncontrolled HIV-infection or advanced immunodeficiency, or in the context of additional co-morbidities might have a higher risk for COVID-19 death. PLWH, therefore, need priority consideration for SARS-CoV-2 vaccination. Nevertheless, the need for continued data collection in PLWH and COVID-19 coinfection has to be highlighted to increase the level of certainty around risk factors for worse COVID-19 outcomes and to better define PLWH at particular need for vaccination interventions.

 

As a risk factor for respiratory infections, smoking cessation should be encouraged for all. Influenza and pneumococcal vaccinations should be kept up to date as recommended by BHIVA/EACS Guidelines.

 

There has been an ongoing discussion whether use of certain HIV antiretrovirals (ARVs) may protect against a COVID-19 infection. In a Spanish study evaluating COVID-19 incidence and risk of hospitalisation among 77,590 PLWH on ART, the risk of hospitalisation by non-nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor (NRTI) treatment was lowest for those on tenofovir disoproxil fumarate (TDF)/emtricitabine (FTC) [25]. Noteworthy, PLWH who remain on TDF/FTC are less likely to have renal disease, arterial hypertension or diabetes, all medical comorbidities associated with worse COVID-19 outcomes [26]. Further analysis suggested that confounding due to unmeasured clinical characteristics does not completely explain TDF/FTC signal in the Spanish study [27]. In the Western Cape study among COVID-19 cases in PLWH on ART, receipt of TDF (vs. other therapies) was also associated with reduced COVID-19 mortality even after adjusting for renal disease, viral suppression and ART duration [21].

 

Although not all studies have demonstrated an association between HIV surrogate markers and COVID-19 mortality, we continue to advise that immune suppression, indicated by a low CD4 count (<200 cells/µL), or not receiving ART, should be considered a risk factor. For PLWH with low CD4 counts (<200 cells/µL), or who experience a decline in CD4 count during a COVID-19 infection, remember to initiate opportunistic infection (OI) prophylaxis (to prevent complications through additional OIs rather than impact COVID-19 per se). More information regarding recommendations for prophylaxis and treatment of specific opportunistic infections can be found in the BHIVA/EACS Guidelines for HIV/AIDS.

 

The potential for COVID-19 vertical transmission remains controversial. Although few case reports have claimed perinatal transmission several other large case series could not find any case of vertical transmission [28-32]. Pregnant women with critical COVID-19 who deliver during their disease course mostly deliver preterm via caesarean section [32]. Although most mothers have been discharged without any major complications, severe maternal morbidity because of COVID-19 and perinatal deaths have been reported. Careful monitoring of pregnancies with COVID-19 and measures to prevent neonatal infection are warranted.

 

Existing national guidelines should be followed in terms of reducing risk for acquiring a COVID-19 infection and managing symptoms [33-36].

 

COVID-19 treatment: individual ARVs

 

Expedited research and publication are welcomed with the caveat that many results have been disseminated pre-publication and/or published without usual peer review, and some subsequently altered or withdrawn. Randomised clinical trials (RCTs), including the large RECOVERY trial, investigating ritonavir boosted lopinavir- (LPV/r) demonstrated no benefit over standard care in adults hospitalised with COVID-19 [37,38]. There is no evidence to support the use of other protease inhibitors (PIs); structural analysis demonstrates no darunavir (DRV) binding to COVID-19 protease, consistent with lack of impact on COVID-19 risk or severity in an Italian case series [39].

 

Data regarding the activity of TDF against SARS-CoV-2 is conflicting. In Silico data suggests that TDF may bind to SARS-CoV-2 Nsp1 protein [40] as does an unpublished paper based on a cell-free assay [41]. In vitro studies yield conflicting results: one in vitro study supports antiviral activity of TDF [42] and an animal model suggests shortened duration of symptoms, and possibly infectiousness [43]. However, two studies have failed to demonstrate any in vitro activity of tenofovir against CoV-2 [44,45] so more data is required.

 

A large randomised phase 3 placebo-controlled study in Spain and Latin America using TDF/FTC and low-dose hydroxychloroquine (HCQ) as COVID-19 prophylaxis in health workers is ongoing [46]. There is also a study looking at TDF/FTC for treatment of mild COVID-19 cases.

 

Currently no evidence is available to justify switching PLWH from their usual ART. HIV Pre-exposure prophylaxis (PrEP) should be taken as directed and there is no current evidence that PrEP is effective against COVID-19.

 

CCR5-inhibitors have been suggested to have activity against SARS-CoV-2 and maraviroc (MVC) is predicted to bind to SARS-CoV-2 protease [47]. At the time of writing there are two recruiting trials, and one planned, investigating MVC as a COVID-19 treatment. PRO 140 (leronlimab) is a humanised monoclonal antibody targeted against the CCR5 receptor under investigation as a potential HIV therapy. Results from 10 people treated with leronlimab for critical COVID-19 infection (two doses of leronlimab via individual emergency use indication) showed statistically significant reduction in plasma IL-6, restoration of the CD4/CD8 count ratio, and resolution of SARS-CoV2 plasma viremia [48]. Encouraging safety data and a high clinical recovery rates in hospitalised severe/critical COVID-19 patients receiving compassionate use leronlimab support larger clinical trials [49].

 

COVID-19 treatment: other options

 

HCQ has been extensively studied for therapeutic use in COVID-19 infection [50]. Unfortunately, several large RTCs demonstrated no clear clinical benefit and raised important safety concerns including cardiac arrhythmias and methaemoglobinaemia [51-54]; Therefore, World Health Organisation (WHO) Guidelines strongly recommended against using HCQ at any stage of COVID-19 [55]. Despite this recommendation and the lack of evidence for the therapeutic benefit of HCQ therapy there are 137 recruiting or planned HCQ studies listed on clinicaltrials.gov at the time of writing. Studies evaluating HCQ in post-exposure or pre-exposure prophylaxis studies have not been powered to establish definite benefit from this intervention [56]. Given that the (if any) effects of HCQ will be of a much smaller magnitude than from vaccines, it appears a lot more promising to focus on vaccines from now onwards.

 

The first licensed drug for COVID-19 treatment is remdesivir, originally developed for Ebola therapy, with broad in vitro antiviral activity against SARS-CoV-2 [57]. First cases from the remdesivir expanded access program suggested potential clinical benefit [58] but the first RCT from China demonstrated no statistically significant clinical benefits in adults with severe COVID-19 [59] with higher adverse event-driven discontinuations than in the control group: 12% vs 5%, respectively [59]. The Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) demonstrated faster recovery amongst hospitalised patients randomized to remdesivir compared to placebo, with a median recovery time of 11 days and 15 days, respectively [60] and a possible survival benefit, with a mortality rates of 8.0% versus 11.6%, respectively (p=0.059) [60]. Meanwhile the SIMPLE study "similar improvement in clinical status" for 5-day and 10-days of remdesivir [61] and many remdesivir trials are ongoing. Importantly, the large SOLIDARITY trial showed no substantial mortality benefit with remdesivir across a variety of health care settings [53]. Unanswered questions include when best to start remdesivir therapy, the patient profiles associated with greatest benefit, does remdesivir add any benefit to dexamethasone therapy, and the role for remdesivir in combination with other drugs.

 

Following the NIAID Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2 (ACTT-2), the Food and drug administration (FDA) has granted an emergency use authorization for Baricitinib, an oral, selective inhibitor of Janus kinase (JAK) 1 and 2 (licensed in the United States and Europe for the treatment of rheumatoid arthritis), in combination with remdesivir in patients with COVID-19 requiring oxygen. In ACTT-2 study patients randomized to baricitinib plus remdesivir recovered a median of 1 day faster than patients on remdesivir and placebo (median, 7 days vs. 8 days; rate ratio for recovery, 1.16; 95% CI 1.01-1.32; p=0.03) with fewer serious adverse events in the combination arm [62]. The median time to recovery among patients on noninvasive ventilation or high-flow oxygen was 10 days in the combination group and 18 days in the control group (rate ratio for recovery, 1.51; 95% CI 1.10-2.08) with Kaplan–Meier estimates of mortality at day 28 of 5.1% and 7.8%, respectively (HR for death, 0.65; 95% CI 0.39 1.09). Additional large studies are currently underway.

 

The efficacy of interleukin-6 receptor antagonists particularly in critically ill patients with COVID-19 has been investigated in several large trials. In a recently published study in the New England Journal of Medicine tocilizumab was not effective for preventing intubation or death in moderately ill hospitalised patients with COVID-19 [63]. The authors however cautioned that some benefit or harm cannot be ruled out, because the confidence intervals for efficacy comparisons were wide. More positive results were recently presented from the REMCAP investigators [64]. In this study adult patients with COVID-19, within 24 hours of commencing organ support in an intensive care unit, were randomized to receive either tocilizumab (8 mg/kg) or sarilumab (400mg) or standard care (control). Hospital mortality was 28.0% (98/350) for tocilizumab, 22.2% (10/45) for sarilumab and 35.8% (142/397) for control, thereby demonstrating a survival benefit for the IL-6 receptor antagonist therapy, respectively [64]. Cumulative moderate-certainty evidence shows that tocilizumab reduces the risk of mechanical ventilation in hospitalized COVID-19 patients. In light of the controversial results, recommendation for the use of tocilizumab vary between countries and settings. A recent meta-analysis concluded with moderate certainty that tocilizumab reduces the risk of mechanical ventilation in hospitalized COVID-19 patients [65]. In the German Guidelines for management of hospitalised COVID-19 patients, however, use of tocilizumab is not recommended [66] whereas in the UK an interim position statement was updated in January 2021, to support the off-label use of tocilizumab and sarilumab in adult patients admitted to intensive care with COVID-19 pneumonia [67]. In the Spanish Guidelines, tocilizumab is considered as an alternative treatment to corticosteroids in patients with contraindications for the use of corticosteroids or within clinical trials [68].

 

A further agent under investigation for COVID-19 treatment is famotidine. Following the observation of lower mortality amongst hospitalised COVID-19 patients on famotidine, a small single-arm study described improved patient reported outcomes in non-hospitalised COVID-19 patients starting famotidine [69]. Retrospective data for patients hospitalised with COVID-19 in New York showed famotidine to be associated with a reduced risk of intubation or death [70]. Five ongoing or planned trials were listed on clinicaltrials.gov at the time of writing.

 

A recent study reported in vitro activity for ivermectin against SARS-CoV-2 in experimentally infected cells [71] but the concentrations yielding antiviral activity in laboratory cultures were high and doses approved by the FDA for treatment of parasitic diseases in humans may not be sufficient to yield clinical benefit. However, interim results from a meta-analysis of 11 RTCs including 1,452 patients, demonstrated faster time to viral clearance, shorter duration of hospitalisation, 43% higher rates of clinical recovery and 83% improvement in survival rates following ivermectin therapy [72]. More trials are currently ongoing to clarify the role ivermectin can play in COVID-19 treatment.

 

Finally, first data from a meta-analysis of trials from Iran studying the HCV direct acting antivirals sofosbuvir and daclatasvir were presented at the AIDS 2020 virtual conference suggesting a potential mortality benefit [73]. However, not all included data was derived from RCTs, and the overall number of treated patients was low. More recently, results from a RTCs in outpatients with mild COVID-19 who were randomized to either sofosbuvir/daclatasvir (n=27, treatment arm) or the control arm (n=28) were published [74]; sofosbuvir/daclatasvir did not impact symptoms or hospitalization rates [74].

 

The full results from these trials, as well as other ongoing clinical trials especially in early COVID-19 disease, are eagerly awaited. A list of currently ongoing or planned COVID-19 studies in PLWH can be found under:

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=hiv+covid&Search=Search

 

Maintaining HIV care during the COVID-19 pandemic

 

Implementation of quarantine, social distancing, and community containment measures have reduced access to routine HIV testing, which challenges completion of UNAIDS' first 90-90-90 target globally [75]. Moreover, timely linkage to HIV care as well as ART continuation, will be hindered during the COVID-19 pandemic, as many physicians from HIV-clinics are sharing HIV care and COVID-19 care duties as recently demonstrated from the Euro Guidelines in Central and Eastern Europe (ECEE) Network Group for more than 50% of clinics in central and Eastern Europe [76]. In many countries with high COVID-19 case load, there is a need to prepare for operating under minimal medical resources with the aim to secure retention on ART. Non-governmental organisations are essential to second medical efforts to ensure continuity of ART delivery for treatment and prevention. All HIV services should ensure they have contingency plans to provide minimum standards of care and monitoring of outcomes, and patient experience are essential to guide response to future waves of COVID-19, and any similar pandemics we may face in the future. In Spain, GeSIDA has issued Guidelines for teleconsultation [77].

 

SARS-CoV-2 vaccine advice for adults living with HIV

 

In general, PLWH and more pronounced immunodeficiency (defined as CD4 count <350/µL), detectable viraemia and those with additional comorbidities, may be at increased risk for severe COVID-19; therefore, prioritized COVID-19 vaccination is recommended. In addition, prioritized vaccination is recommended for all PLWH with risk factors for a worsened COVID-19 outcome similar to the general population (age, comorbidities, social and economic deprivation, etc.).

 

The first results from SARS-Cov-2 mRNA vaccine trials following a two-dose regimen of Pfizer’s BNT162b2 (tozinameran; 2 vaccinations 3 weeks apart) or Moderna’s mRNA-1273 (2 vaccinations 28 days apart) in adults conferred 95% and 94,1% protection against COVID-19, respectively [78,79]. Safety over a short-term period of around 2 months in both trials was similar to that of other viral vaccines. Of note, severe allergic reactions have been noted in rare cases following vaccination with the Pfizer vaccine but mostly in patients with a history of multiple allergies. Both mRNA vaccines have been approved by the European Medicines Agency (EMEA). A third vaccine by AstraZeneca so far has not undergone European regulatory approval but is already licensed and in use in the UK. This particular vaccine uses an adenovirus viral vector (AdV) and has been up to 90 percent effective in clinical trials, depending on the initial dosage [80]. The STEP HIV vaccine study, which found that uncircumcised men who had received the active AdV based HIV-vaccine (and who had naturally previously been exposed to Ad5) were at slightly higher risk of becoming HIV positive, raised cautions about COVID vaccines that use an adenovirus (specifically Ad5) [81,82]. The question whether using a similar Ad5 platform for a vaccine against COVID-19 might also increase the risk of HIV in countries where HIV incidence is still high, so far has remained unanswered. There is no data to suggest that the vector might increase the risk of coronavirus infection, though. Data on SARS-CoV-2 vaccines PLWH is limited but based on their safety profiles to date, and the nature of the vaccines, there is no reason for additional concern at present. PLWH, in particular those with more advanced immunodeficiency (defined as CD4 count <200/µL) can produce weaker responses to some vaccines but it is currently unknown whether this also applies to SARS-CoV-2 vaccines. PLWH were eventually included in the Pfizer and Moderna trials but no separate safety or efficacy analysis for this subgroup has yet been presented. For those with previous SARS-CoV-2 infection, vaccination is also recommended, as it is possible that post-infection immunity will wane. The ideal timing of vaccination has not yet been determined.

 

The question how far PLWH at higher risk should be prioritized for SARS-Cov-2 vaccination has not be answered unanimously throughout Europe. Some countries have recommended that all PLWH should be given priority for vaccination against COVID-19 together with other groups of people with comorbidities, once the most at-risk groups such as the elderly >80 years and frontline healthcare workers have received their vaccination. In Germany, all PLWH will be included in a third tier of priority patients along with individuals above 60 years of age, people with comorbidities such as chronic heart, renal and liver disease, and those working in key sectors like education. In the UK PLWH aged 16-65 years will be included in the sixth priority group for vaccination, after those aged 65 years and over, healthcare workers and people who are clinically extremely vulnerable. The Portuguese vaccination plan does not refer to PLWH in particular so the vaccination will occur according to the criteria of the national plan and the comorbidities present in PLWH.

 

Further information for health care professionals about the licensed SARS-Cov-2 vaccines in Europe can be accessed here: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines-covid-19.

 

COVID-19 data collection & resources

 

A COVID-19 drug interactions website (www.covid19-druginteractions.org) has been developed for the experimental drugs being trialed to treat COVID-19 in different parts of the world. EACS and BHIVA are happy to announce that they have agreed to financially support this very useful website. A useful Spanish interaction resource can be found under: http://www.interaccionesvih.com/docs/Interacciones%20importantes%20con%20Kaletra%20e%20Hidroxicloroquina_20%20marzo%202020_COVID.pdf.

 

We would like to highlight three resources for reporting COVID-19 cases:

 

The NEAT ID Foundation has developed a ‘data dashboard’ to monitor COVID-19 case numbers, hospitalisations and mortality in people with HIV and/or hepatitis at European and country level. The data will be available for public viewing via www.NEAT-ID.org and if your centre has not signed up, you can do so via this link.

The Lean European Open Survey on SARS-CoV-2 Infected Patients (LEOSS) launched by the German Society for Infectious Diseases (DGI) and ESCMID’s Emerging Infections Task Force (EITaF) an open register based on anonymous questionnaires and they are keen to collaborate with other registries. See https://leoss.net, contact them by email at info_at_leoss.net and the register can be accessed here https://leoss.net/statistics

EASL is supporting a registry which can be found under the following link https://www.covid-hep.net/

 

The coronavirus outbreak is rapidly evolving. APECS, BHIVA, DAIG, EACS, GESIDA and the Polish Scientific AIDS Society will continue to share any updates to specific guidance for PLWH. Wishing you all well. Stay healthy.

 

For further information please contact info_at_eacsociety.org.

 

References

 

1. Blanco JL, Ambrosioni J, Garcia F, Martínez E, Soriano A, Mallolas J, Miro JM; COVID-19 in HIV Investigators. COVID-19 in patients with HIV: clinical case series. Lancet HIV 2020; 7:e314-e316.
2. Härter G, Spinner CD, Roider J, Bickel M, Krznaric I, Grunwald S, Schabaz F, Gillor D, Postel N, Mueller MC, Müller M, Römer K, Schewe K, Hoffmann C. COVID-19 in people living with human immunodeficiency virus: a case series of 33 patients. Infection. 2020;48:681-686.
3. Guo, Wei and Ming, Fangzhao and Dong, Yu and Zhang, Qian and Zhang, Xiaoxia and Mo, Pingzheng and Feng, Yong and Liang, Ke, A Survey for COVID-19 Among HIV/AIDS Patients in Two Districts of Wuhan, China (3/4/2020). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3550029 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3550029
4. Wu Q, Chen T, Zhang H. Recovery from COVID-19 in two patients with coexisted HIV infection. J Med Virol. 2020; 92(11):2325-2327.
5. Karmen-Tuohy S, Carlucci PM, Zacharioudakis IM, Zervou FN, Rebick G, Klein E, Reich J, Jones S, Rahimian J. Outcomes among HIV-positive patients hospitalized with COVID-19. J Acquir Immune Defic Syndr. 2020;85:6-10.
6. Gervasoni C, Meraviglia P, Riva A, Giacomelli A, Oreni L, Minisci D, Atzori C, Ridolfo A, Cattaneo D. Clinical features and outcomes of HIV patients with coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; 71:2276-2278.
7. Sigel K, Swartz T, Golden E, Paranjpe I, Somani S, Richter F, De Freitas JK, Miotto R, Zhao S, Polak P, Mutetwa T, Factor S, Mehandru S, Mullen M, Cossarini F, Bottinger E, Fayad Z, Merad M, Gnjatic S, Aberg J, Charney A, Nadkarni G, Glicksberg BS. Covid-19 and People with HIV Infection: Outcomes for Hospitalized Patients in New York City. Clinical Infectious Diseases 2020 Jun 28:ciaa880. doi: 10.1093/cid/ciaa880. Epub ahead of print.
8. Shalev N, Scherer M, LaSota ED, Antoniou P, Yin MT, Zucker J, Sobieszczyk ME. Clinical characteristics and outcomes in people living with HIV hospitalized for COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 30]. Clin Infect Dis. 2020; 71:2294-2297.
9. Suwanwongse K, Shabarek N. Clinical features and outcome of HIV/SARS-CoV-2 coinfected patients in The Bronx, New York city. J Med Virol. 2020; 92:2387-2389.
10. Vizcarra P, Pérez-Elías MJ, Quereda C, Moreno A, Vivancos MJ, Dronda F, Casado JL; COVID-19 ID Team. Description of COVID-19 in HIV-infected individuals: a single-centre, prospective cohort . Lancet HIV 2020; 7:e554-e564.
11. Ridgway JP, Schmitt J, Friedman E, Taylor M, Devlin S, McNulty M, Pitrak D. HIV Care Continuum and COVID-19 Outcomes Among People Living with HIV During the COVID-19 Pandemic, Chicago, IL. AIDS Behav. 2020; 24:2770-2772.
12. Stoeckle K, Johnston CD, Jannat-Khah DP, Williams SC, Ellman TM, Vogler MA, Gulick RM, Glesby MJ, Choi JJ. COVID-19 in Hospitalized Adults With HIV. Open Forum Infect Dis. 2020 Aug 1;7(8):ofaa327.
13. Cabello A, Zamarro B, Nistal S, Victor V, Hernández J, Prieto-Pérez L, Carrillo I, Álvarez B, Fernández-Roblas R, Hernández-Segurado M, Becares J, Benito JM, Rallón N, Téllez R, Castaño ÁL, Herrero A, Górgolas M. COVID-19 in people living with HIV: A multicenter case-series study. Int J Infect Dis. 2020 Oct 27;102:310-315.
14. Park LS, et al. COVID-19 in the largest US HIV cohort. AIDS 2020: Virtual; July 6-10, 2020. Abst. LBPEC23
15. Inciarte A, Gonzalez-Cordon A, Rojas J, Torres B, de Lazzari E, de la Mora L, Martinez-Rebollar M, Laguno M, Callau P, Gonzalez-Navarro A, Leal L, Garcia F, Mallolas J, Mosquera M, Marcos MA, Ambrosioni J, Miro JM, Martinez E, Blanco JL; (on behalf the COVID-19 in HIV Investigators). Clinical characteristics, risk factors, and incidence of symptomatic coronavirus disease 2019 in a large cohort of adults living with HIV: a single-center, prospective observational study. AIDS. 2020;34:1775-1780.
16. Charre C, Icard V, Pradat P, Brochier C, Lina B, Chidiac C, Cotte L. Coronavirus disease 2019 attack rate in HIV-infected patients and in preexposure prophylaxis users. AIDS. 2020;34:1765-1770.
17. Cooper TJ, Woodward BL, Alom S, Harky A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) outcomes in HIV/AIDS patients: a systematic review. HIV Med. 2020 Oct;21(9):567-577.
18. Geretti AM, Stockdale AJ, Kelly SH, Cevik M, Collins S, Waters L, Villa G, Docherty A, Harrison EM, Turtle L, Openshaw PJM, Baillie JK, Sabin CA, Semple MG. Outcomes of COVID-19 related hospitalization among people with HIV in the ISARIC WHO Clinical Characterization Protocol (UK): a prospective observational study. Clin Infect Dis. 2020 Oct 23:ciaa1605. doi: 10.1093/cid/ciaa1605. Epub ahead of print.
19. Bhaskaran K, Rentsch CT, MacKenna B et al. HIV infection and COVID-19 death: a population-based cohort analysis of UK primary care data and linked national death registrations within the OpenSAFELY platform. Lancet HIV 2021 Jan;8(1):e24-e32
20. Tesoriero JM, Swain CAE, Pierce JL, Zamboni L, Wu M, Holtgrave DR, Gonzalez CJ, Udo T, Morne JE, Hart-Malloy R, Rajulu DT, Leung SYJ, Rosenberg ES. Elevated COVID-19 outcomes among persons living with diagnosed HIV infection in New York State: Results from a population-level match of HIV, COVID-19, and hospitalization databases. Medrxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.04.20226118
21. Boulle A, Davies MA, Hussey H, et al. Risk factors for COVID-19 death in a population cohort study from the Western Cape Province, South Africa. Clin Infect Dis. 2020 Aug 29:ciaa1198. doi: 10.1093/cid/ciaa1198. Epub ahead of print.
22. Childs K, Post FA, Norcross C, Ottaway Z, Hamlyn E, Quinn K, Juniper T, Taylor C. Hospitalized Patients With COVID-19 and Human Immunodeficiency Virus: A Case Series. Clin Infect Dis. 2020 Nov 5;71(8):2021-2022. doi: 10.1093/cid/ciaa657.
23. Etienne N, Karmochkine M, Slama L, Pavie J, Batisse D, Usubillaga R, Letembet VA, Brazille P, Canouï E, Slama D, Joumaa H, Canoui-Poitrine F, Segaux L, Weiss L, Viard JP, Salmon D; COVID-19 ID Team. HIV infection and COVID-19: risk factors for severe disease. AIDS. 2020 Oct 1;34(12):1771-1774.
24. Hoffmann C, Casado JL, Härter G, Vizcarra P, Moreno A, Cattaneo D, Meraviglia P, Spinner CD, Schabaz F, Grunwald S, Gervasoni C. Immune deficiency is a risk factor for severe COVID-19 in people living with HIV. HIV Med. 2020 Dec 27. doi: 10.1111/hiv.13037. Epub ahead of print.
25. Del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, Jarrín I, Hernán MA; The Spanish HIV/COVID-19 Collaboration. Incidence and Severity of COVID-19 in HIV-Positive Persons Receiving Antiretroviral Therapy : A Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;173:536-541.
26. 26. https://blogs.jwatch.org/hiv-id-observations/index.php/is-covid-19-different-in-people-with-hiv/2020/06/28/
27. 27. Del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, Jarrín I, Hernán MA. Antiretrovirals and Risk of COVID-19 Diagnosis and Hospitalization in HIV-Positive Persons. Epidemiology. 2020 Nov;31(6):e49-e51.
28. 28. Zeng L, Xia S, Yuan W, Yan K, Xiao F, Shao J, Zhou W. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020 Jul 1;174(7):722-725.
29. 29. Alzamora MC, Paredes T, Caceres D, Webb CM, Valdez LM, La Rosa M. Severe COVID-19 during Pregnancy and Possible Vertical Transmission. Am J Perinatol. 2020 Jun;37(8):861-865.
30. 30. Zamaniyan M, Ebadi A, Aghajanpoor Mir S, Rahmani Z, Haghshenas M, Azizi S. Preterm delivery in pregnant woman with critical COVID-19 pneumonia and vertical transmission. Prenat Diagn. 2020;40:1759-1761.
31. Pierce-Williams RAM, Burd J, Felder L, Khoury R, Bernstein PS, Avila K, Penfield CA, Roman AS, DeBolt CA, Stone JL, Bianco A, Kern-Goldberger AR, Hirshberg A, Srinivas SK, Jayakumaran JS, Brandt JS, Anastasio H, Birsner M, O'Brien DS, Sedev HM, Dolin CD, Schnettler WT, Suhag A, Ahluwalia S, Navathe RS, Khalifeh A, Anderson K, Berghella V. Clinical course of severe and critical COVID-19 in hospitalized pregnancies: a US cohort study. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2:100134.
32. Zaigham M, Andersson O. Maternal and perinatal outcomes with COVID-19: A systematic review of 108 pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020;99:823-829.
33. www.rki.de
34. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/index.html
35. https://www.gov.uk/government/collections/wuhan-novel-coronavirus).
36. https://seimc.org/contenidos/documentoscientificos/recomendaciones/seimc-rc-2020-RecomendacionesInmunodeprimidos_SARS-COV-2.pdf
37. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:1787-1799.
38. RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020 Oct 5;396(10259):1345–52.
39. Riva A, Conti F, Bernacchia D, Pezzati L, Sollima S, Merli S, Siano M, Lupo A, Rusconi S, Cattaneo D, Gervasoni C. Darunavir does not prevent SARS-CoV-2 infection in HIV patients. Pharmacol Res. 2020 Jul;157:104826.
40. Wu C, Liu Y, Yang Y, Zhang P, Zhong W, Wang Y, Wang Q, Xu Y, Li M, Li X, Zheng M, Chen L, Li H. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B. 2020;10:766-788.
41. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, Russo JJ, Kirchdoerfer RN, Juet J. Triphosphates of the Two Components in DESCOVY and TRUVADA are Inhibitors of the SARS-CoV-2 Polymerase. bioRxiv 2020; 22:826–8.
42. Clososki GC, Soldi R, da Silva R et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate: New Chemical Developments and Encouraging in vitro Biological results for SARS-CoV-2. J Braz Chem Soc 2020; 31: 1552-1556
43. Park SJ, Yu KM, Kim YI, et al. Antiviral efficacies of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 infection in ferrets. mBio. 2020;11. [PMID: 32444382] doi:10.1128/mBio.01114-20
44. Choy K-T, Wong AY-L, Kaewpreedee P, Sia SF, Chen D, Hui KPY, Chu DKW, Chan MCW, Cheung PP-H, Huang X, Peiris M, Yen H-L. 2020. Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res 178:104786.
45. Xie X, Muruato AE, Zhang X et al. A nanoluciferase SARS-CoV-2 for rapid neutralization testing and screening of anti-infective drugs for COVID-19. bioRxiv 2020.06.22.165712; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.165712
46. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04334928 ; accessed 26th April 2020
47. Shamsi A, Mohammad T, Anwar S, AlAjmi MF, Hussain A, Rehman MT, Islam A, Hassan MI. Glecaprevir and Maraviroc are high-affinity inhibitors of SARS-CoV-2 main protease: possible implication in COVID-19 therapy. Biosci Rep. 2020 Jun 26;40(6):BSR20201256.
48. Patterson BK, Seethamraju H, Dhody K, Corley MJ, Kazempour K, Lalezari J, Pang APS, Sugai C, Mahyari E, Francisco EB, Pise A, Rodrigues H, Wu HL, Webb GM, Park BS, Kelly S, Pourhassan N, Lelic A, Kdouh L, Herrera M, Hall E, Bimber BN, Plassmeyer M, Gupta R, Alpan O, O'Halloran JA, Mudd PA, Akalin E, Ndhlovu LC, Sacha JB. CCR5 inhibition in critical COVID-19 patients decreases inflammatory cytokines, increases CD8 T-cells, and decreases SARS-CoV2 RNA in plasma by day 14. Int J Infect Dis. 2020 Nov 10;103:25-32.
49. Yang B, Fulcher JA, Ahn J, Berro M, Goodman-Meza D, Dhody K, Sacha JB, Naeim A, Yang OO. Clinical Characteristics and Outcomes of COVID-19 Patients Receiving Compassionate Use Leronlimab. Clin Infect Dis. 2020 Oct 20:ciaa1583. doi: 10.1093/cid/ciaa1583. Epub ahead of print.
50. Bansal P, Goyal A, Cusick A 4th, Lahan S, Dhaliwal HS, Bhyan P, Bhattad PB, Aslam F, Ranka S, Dalia T, Chhabra L, Sanghavi D, Sonani B, Davis JM 3rd. Hydroxychloroquine: a comprehensive review and its controversial role in coronavirus disease 2019. Ann Med. 2021 Dec;53(1):117-134.
51. RECOVERY trial statement. Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) Trial on hydroxychloroquine. (5 June 2020). https://www.recoverytrial.net/media/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf
52. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/OSE%20Review_Hydroxychloroquine-Cholorquine%20-%2019May2020_Redacted.pdf; accessed 20th July 2020
53. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, Preziosi MP, Sathiyamoorthy V, Abdool Karim Q, Alejandria MM, Hernández García C, Kieny MP, Malekzadeh R, Murthy S, Reddy KS, Roses Periago M, Abi Hanna P, Ader F, Al-Bader AM, Alhasawi A, Allum E, Alotaibi A, Alvarez-Moreno CA, Appadoo S, Asiri A, Aukrust P, Barratt-Due A, Bellani S, Branca M, Cappel-Porter HBC, Cerrato N, Chow TS, Como N, Eustace J, García PJ, Godbole S, Gotuzzo E, Griskevicius L, Hamra R, Hassan M, Hassany M, Hutton D, Irmansyah I, Jancoriene L, Kirwan J, Kumar S, Lennon P, Lopardo G, Lydon P, Magrini N, Maguire T, Manevska S, Manuel O, McGinty S, Medina MT, Mesa Rubio ML, Miranda-Montoya MC, Nel J, Nunes EP, Perola M, Portolés A, Rasmin MR, Raza A, Rees H, Reges PPS, Rogers CA, Salami K, Salvadori MI, Sinani N, Sterne JAC, Stevanovikj M, Tacconelli E, Tikkinen KAO, Trelle S, Zaid H, Røttingen JA, Swaminathan S. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020 Dec 2:NEJMoa2023184. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. Epub ahead of print.
54. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, Damiani LP, Marcadenti A, Kawano-Dourado L, Lisboa T, Junqueira DLM, de Barros E Silva PGM, Tramujas L, Abreu-Silva EO, Laranjeira LN, Soares AT, Echenique LS, Pereira AJ, Freitas FGR, Gebara OCE, Dantas VCS, Furtado RHM, Milan EP, Golin NA, Cardoso FF, Maia IS, Hoffmann Filho CR, Kormann APM, Amazonas RB, Bocchi de Oliveira MF, Serpa-Neto A, Falavigna M, Lopes RD, Machado FR, Berwanger O; Coalition Covid-19 Brazil I Investigators. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:2041-2052.
55. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ 2020;370:m3379.
56. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, Skipper CP, Nascene AA, Nicol MR, Abassi M, Engen NW, Cheng MP, LaBar D, Lother SA, MacKenzie LJ, Drobot G, Marten N, Zarychanski R, Kelly LE, Schwartz IS, McDonald EG, Rajasingham R, Lee TC, Hullsiek KH. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:517-525.
57. Wang M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271.
58. Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, Feldt T, Green G, Green ML, Lescure FX, Nicastri E, Oda R, Yo K, Quiros-Roldan E, Studemeister A, Redinski J, Ahmed S, Bernett J, Chelliah D, Chen D, Chihara S, Cohen SH, Cunningham J, D'Arminio Monforte A, Ismail S, Kato H, Lapadula G, L'Her E, Maeno T, Majumder S, Massari M, Mora-Rillo M, Mutoh Y, Nguyen D, Verweij E, Zoufaly A, Osinusi AO, DeZure A, Zhao Y, Zhong L, Chokkalingam A, Elboudwarej E, Telep L, Timbs L, Henne I, Sellers S, Cao H, Tan SK, Winterbourne L, Desai P, Mera R, Gaggar A, Myers RP, Brainard DM, Childs R, Flanigan T. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jun 11;382(24):2327-2336.
59. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, Fu S, Gao L, Cheng Z, Lu Q, Hu Y, Luo G, Wang K, Lu Y, Li H, Wang S, Ruan S, Yang C, Mei C, Wang Y, Ding D, Wu F, Tang X, Ye X, Ye Y, Liu B, Yang J, Yin W, Wang A, Fan G, Zhou F, Liu Z, Gu X, Xu J, Shang L, Zhang Y, Cao L, Guo T, Wan Y, Qin H, Jiang Y, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Cao B, Wang C. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395:1569-1578.
60. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R, Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz-Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 2020;383:1813-1826.
61. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, Spinner CD, Galli M, Ahn MY, Nahass RG, Chen YS, SenGupta D, Hyland RH, Osinusi AO, Cao H, Blair C, Wei X, Gaggar A, Brainard DM, Towner WJ, Muñoz J, Mullane KM, Marty FM, Tashima KT, Diaz G, Subramanian A; GS-US-540-5773 Investigators. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1827-1837.
62. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, Tomashek KM, Wolfe CR, Ghazaryan V, Marconi VC, Ruiz-Palacios GM, Hsieh L, Kline S, Tapson V, Iovine NM, Jain MK, Sweeney DA, El Sahly HM, Branche AR, Regalado Pineda J, Lye DC, Sandkovsky U, Luetkemeyer AF, Cohen SH, Finberg RW, Jackson PEH, Taiwo B, Paules CI, Arguinchona H, Goepfert P, Ahuja N, Frank M, Oh MD, Kim ES, Tan SY, Mularski RA, Nielsen H, Ponce PO, Taylor BS, Larson L, Rouphael NG, Saklawi Y, Cantos VD, Ko ER, Engemann JJ, Amin AN, Watanabe M, Billings J, Elie MC, Davey RT, Burgess TH, Ferreira J, Green M, Makowski M, Cardoso A, de Bono S, Bonnett T, Proschan M, Deye GA, Dempsey W, Nayak SU, Dodd LE, Beigel JH. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 11:NEJMoa2031994.
63. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, Fernandes AD, Harvey L, Foulkes AS, Horick NK, Healy BC, Shah R, Bensaci AM, Woolley AE, Nikiforow S, Lin N, Sagar M, Schrager H, Huckins DS, Axelrod M, Pincus MD, Fleisher J, Sacks CA, Dougan M, North CM, Halvorsen YD, Thurber TK, Dagher Z, Scherer A, Wallwork RS, Kim AY, Schoenfeld S, Sen P, Neilan TG, Perugino CA, Unizony SH, Collier DS, Matza MA, Yinh JM, Bowman KA, Meyerowitz E, Zafar A, Drobni ZD, Bolster MB, Kohler M, D'Silva KM, Dau J, Lockwood MM, Cubbison C, Weber BN, Mansour MK; BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2333-2344.
64. The REMAP-CAP Investigators, Gordon AC. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 - Preliminary report. 2021; MedRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.07.21249390
65. Tleyjeh IM, Kashour Z, Damlaj M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in COVID-19 patients: A living systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2020;S1198743X2030690X.
66. Kluge S, Janssens U, Welte T, weber-Carstens S, Marx G, Karagiannidis C. Recommendations for critically ill patients with COVID-19. Medizinische klinik, Intesivmedizin und Notfallmedizin 2020;115:175-177
67. https://www.england.nhs.uk/coronavirus/publication/interim-position-statement-tocilizumab-for-patients-admitted-to-icu-with-covid-19-pneumonia-adults/ accessed 12th January 2021
68. https://seimc.org/contenidos/documentoscientificos/recomendaciones/seimc-rc-2020-COVID19-manejoclinico-v201209.pdf accessed 13th January 2021
69. Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, Tracey KJ, Callahan MV, Abrams JA; Famotidine Research Group. Famotidine Use Is Associated With Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. 2020 Sep;159(3):1129-1131.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.053. Epub 2020 May 22. PMID: 32446698; PMCID: PMC7242191.
70. Janowitz T, Gablenz E, Pattinson D, Wang TC, Conigliaro J, Tracey K, Tuveson D. Famotidine use and quantitative symptom tracking for COVID-19 in non-hospitalised patients: a case series. Gut. 2020 Sep;69(9):1592-1597.
71. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARSCoV-2 in vitro. Antiviral research, 2020.
72. Andrew Hill https://www.youtube.com/watch?v=yOAh7GtvcOs
73. Sadeghi A, et al. IAS COVID-19 Conference: Virtual; July 10-11, 2020
74. Roozbeh F, Saeedi M, Alizadeh-Navaei R, Hedayatizadeh-Omran A, Merat S, Wentzel H, Levi J, Hill A, Shamshirian A. Sofosbuvir and daclatasvir for the treatment of COVID-19 outpatients: a double-blind, randomized controlled trial. J Antimicrob Chemother. 2020 Dec 18:dkaa501. doi: 10.1093/jac/dkaa501. Epub ahead of print. PMID: 33338232.
75. Jiang H, Zhou Y, Tang W. Maintaining HIV care during the COVID-19 pandemic. Lancet HIV. 2020 May;7(5):e308-e309. doi: 10.1016/S2352-3018(20)30105-3. Epub 2020 Apr 6.
76. Kowalska JD, Skrzat-Klapaczyńska A, Bursa D, Balayan T, Begovac J, Chkhartishvili N, Gokengin D, Harxhi A, Jilich D, Jevtovic D, Kase K, Lakatos B, Matulionyte R, Mulabdic V, Nagit A, Papadopoulos A, Stefanovic M, Vassilenko A, Vasylyev M, Yancheva N, Yurin O, Horban A; ECEE Network Group. HIV care in times of the COVID-19 crisis - where are we now in Central and Eastern Europe? Int J Infect Dis. 2020 May 10. pii: S1201-9712(20)30319-2.
77. http://gesida-seimc.org/wp-content/uploads/2020/09/TELECONSULTA_Guia_GeSIDA.pdf accessed accessed 13th January 2021
78. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Pérez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW Jr, Hammitt LL, Türeci Ö, Nell H, Schaefer A, Ünal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, Şahin U, Jansen KU, Gruber WC; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383:2603-2615.
79. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, Diemert D, Spector SA, Rouphael N, Creech CB, McGettigan J, Kehtan S, Segall N, Solis J, Brosz A, Fierro C, Schwartz H, Neuzil K, Corey L, Gilbert P, Janes H, Follmann D, Marovich M, Mascola J, Polakowski L, Ledgerwood J, Graham BS, Bennett H, Pajon R, Knightly C, Leav B, Deng W, Zhou H, Han S, Ivarsson M, Miller J, Zaks T; COVE Study Group. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print.
80. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, Angus B, Baillie VL, Barnabas SL, Bhorat QE, Bibi S, Briner C, Cicconi P, Collins AM, Colin-Jones R, Cutland CL, Darton TC, Dheda K, Duncan CJA, Emary KRW, Ewer KJ, Fairlie L, Faust SN, Feng S, Ferreira DM, Finn A, Goodman AL, Green CM, Green CA, Heath PT, Hill C, Hill H, Hirsch I, Hodgson SHC, Izu A, Jackson S, Jenkin D, Joe CCD, Kerridge S, Koen A, Kwatra G, Lazarus R, Lawrie AM, Lelliott A, Libri V, Lillie PJ, Mallory R, Mendes AVA, Milan EP, Minassian AM, McGregor A, Morrison H, Mujadidi YF, Nana A, O'Reilly PJ, Padayachee SD, Pittella A, Plested E, Pollock KM, Ramasamy MN, Rhead S, Schwarzbold AV, Singh N, Smith A, Song R, Snape MD, Sprinz E, Sutherland RK, Tarrant R, Thomson EC, Török ME, Toshner M, Turner DPJ, Vekemans J, Villafana TL, Watson MEE, Williams CJ, Douglas AD, Hill AVS, Lambe T, Gilbert SC, Pollard AJ; Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2020 Dec 8:S0140-6736(20)32661-1.
81. 81. Buchbinder SP, Mehrotra DV, Duerr A, Fitzgerald DW, Mogg R, Li D, Gilbert PB, Lama JR, Marmor M, Del Rio C, McElrath MJ, Casimiro DR, Gottesdiener KM, Chodakewitz JA, Corey L, Robertson MN; Step Study Protocol Team. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet. 2008 Nov 29;372(9653):1881-1893.
82. 82. Buchbinder SP, McElrath MJ, Dieffenbach C, Corey L. Use of adenovirus type-5 vectored vaccines: a cautionary tale. Lancet. 2020 Oct 31;396(10260):e68-e69.

 

Useful links

https://www.unaids.org/sites/default/media/media_asset/HIV_COVID-19_brochure_en.pdf

Covid-19 and the liver

Lean European Open Survey on SARS-CoV-2 Infected Patients

https://life4me.plus/en/covid-19/

 

 

BHIVA, DAIG, EACS, GESIDA, Польское научное общество по СПИДу и

Португальская Ассоциация клинических исследований СПИДа (APECS)

Заявление о риске COVID-19 для людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), и рекомендации касательно вакцинации людей, живущих с ВИЧ, от SARS-CoV-2

 

Пятница, 15 января 2021 г.

 

COVID-19 и ВИЧ

 

Большинство начальных серий случаев и когортных анализов у людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), с COVID-19 [1-17] не продемонстрировали четких доказательств повышения частоты инфицирования COVID-19 или отличия в течении заболевания у людей с ВИЧ и без ВИЧ. Однако такие серии случаев у ЛЖВ не имели достаточной статистической мощности, зачастую такие пациенты были моложе, чем ВИЧ-негативные пациенты, госпитализированные по поводу COVID-19.

 

По мере накопления большего массива данных и по данным большинства последних исследований наблюдается повышенный риск неблагоприятных исходов коинфекции ВИЧ и COVID-19. А именно: два больших когортных исследования, проведенных в Великобритании, сообщили о повышенном показателе смертности среди ЛЖВ. По данным анализа госпитализированных пациентов получен скорректированный показатель отношения рисков [сОР] 1,69 (доверительный интервал 95% [ДИ] 1,15-2,48; p=0,008), хотя данные по антиретровирусной терапии (АРТ), вирусной нагрузке (ВН) и CD4 не собирали [18]. Во-вторых, анализ данных первичного звена медицинской помощи в Великобритании с учетом коррекции по возрасту, полу, депривации, этнической принадлежности, курению и ожирению дал показатель сОР 2,59 (ДИ 95% 1,74–3,84; p<0,0001), хотя и в данном анализе тоже не была проведена должная коррекция по вмешивающимся факторам, в том числе параметрам ВИЧ-инфекции; важным является тот факт, что у большинства умерших ЛЖВ были другие сопутствующие заболевания [19]. Недавно также были получены данные из штата Нью-Йорк, которые показали, что показатель госпитализации по поводу COVID-19 был выше среди людей с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции (ОР [95% ДИ]: 2,61[2,45-2,79], сОР [95% ДИ]: 1,38[1,29-1,47], 896 ЛЖВ) равно как и показатель госпитальной смертности [20]. Примечательно, что более запущенные стадии ВИЧ-инфекции и определяемая ВН статистически достоверно ассоциировались с повышением риска госпитализации [20]. Анализ из Западно-Капской провинции после коррекции по другим факторам риска также показал, что наличие ВИЧ-инфекции повышало риск смерти пациента с COVID-19 в 2,14 (95% ДИ 1,70-2,70) [21]. Более широкая распространенность ВИЧ-инфекции в Африке дает возможность включать в исследование больше участников, но в сравнении с участниками из других стран у них могут быть существенные отличия по исходным характеристикам и факторам риска, связанными со смертностью от COVID-19, в том числе возраст, сопутствующие заболевания (в том числе туберкулез), ожирение и социально-экономическое положение (последние два параметра не были охвачены). В гораздо меньшем анализе из Южного Лондона (Великобритания) было показано, что среди представителей негроидной расы с ВИЧ заболеваемость и смертность от COVID-19 может быть значительно выше, даже среди тех, у кого наблюдается полная супрессия ВИЧ на фоне АРТ [22]. Схожие данные получены также из Франции [23]. В результате таких наблюдений возникает вопрос о том, что, возможно, регионы Африки с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции могут быть особо уязвимыми к влиянию пандемии COVID-19.

 

Интересен тот факт, что по мере появления большего количества информации о ЛЖВ с COVID-19 более выраженный иммунодефицит (определяется как показатель CD4 <350/мкл) все больше ассоциируют с повышенным риском тяжелого COVID‐19 (скорректированное отношение шансов 2,85, ДИ 95% 1,26‐6,44, p=0,01) [24]. Единственным фактором со стороны ВИЧ-инфекции, ассоциируемым в данном исследовании со смертностью, был низкий показатель минимального CD4 [24]. Аналогично и в исследовании Западно-Капской провинции среди госпитализированных ЛЖВ показатель CD4 <200/мкл тоже ассоциировался с повышенным риском смертности [21].

 

Имеющаяся информация указывает на то, что риск тяжелого заболевания COVID-19 выше у мужчин, у лиц старшего возраста и и у людей с определенными хроническими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания легких, ожирение и диабет. И действительно, практически половина ЛЖВ в Европе старше 50 лет, и у ЛЖВ чаще встречаются сопутствующие заболевания. Самым интересным является то, что в исследовании из Великобритании риск избыточной смертности у людей с ВИЧ по сравнению с людьми без ВИЧ наблюдался только у тех, у кого были дополнительные сопутствующие заболевания.

 

В целом последние данные говорят о том, что у ЛЖВ, у которых ВИЧ-инфекция не под контролем, у которых есть тяжелый иммунодефицит или дополнительные сопутствующие заболевания, может наблюдаться повышенный риск смерти от COVID-19. Поэтому необходимо рассматривать ЛЖВ как приоритетную группу по вакцинации от SARS-CoV-2. При этом очень важно продолжать сбор данных по случаям коинфекции ВИЧ и COVID-19, чтобы более четко определить конкретные факторы риска неблагоприятных исходов COVID-19 и лучше определить тех ЛЖВ, для которых вакцинация - первоочередная необходимость.

 

Курение — фактор риска развития заболеваний дыхательных путей, поэтому всем рекомендуется отказаться от курения. Вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции должна проводиться согласно календарю в соответствии с рекомендациями BHIVA/EACS.

В последнее время обсуждается вопрос, могут ли какие-либо антиретровирусные препараты от ВИЧ-инфекции (АРВ-препараты) защитить от инфекции COVID-19. По данным испанского исследования, в котором изучалась частота новых случаев COVID-19 и риск госпитализации в группе 77590 ЛЖВ на АРТ, риск госпитализации для лиц на терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) был самым низким для пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат (TDF)/эмтрицитабин (FTC) [25]. Примечательно то, что у ЛЖВ, продолжающих принимать TDF/FTC, ниже вероятность развития болезни почек, артериальной гипертензии, диабета, любых сопутствующих заболеваний, ассоциируемых с неблагоприятными исходами COVID-19 [26]. Результаты дальнейшего анализа показали, что из-за эффекта затруднения интерпретации в испанском исследовании (что связано с тем, что клинические характеристики не измерялись) нет возможности полностью объяснить сигнал касательно TDF/FTC [27]. В исследовании в Западно-Капской провинции прием TDF (в сравнении с другими АРВ-препаратами) ЛЖВ с COVID-19 тоже ассоциировался со снижением смертности от COVID-19 даже после коррекции по показателям заболевания почек, вирусной супрессии и длительности АРТ [21].

 

Несмотря на то что не все исследования продемонстрировали связь между суррогатными маркерами ВИЧ и смертностью от COVID-19, мы продолжаем утверждать, что иммуносупрессия (о которой свидетельствует низкий показатель CD4 (<200 кл./мкл)) и отсутствие АРТ является фактором риска. Помните, что лицам, живущим с ВИЧ, с низким CD4 (<200 кл./мкл) и тем, у кого наблюдается снижение CD4 на фоне инфекции COVID-19, необходимо назначать профилактику оппортунистических инфекций (ОИ) (для предупреждения осложнений, связанных с дополнительными ОИ, а не с влиянием COVID-19 как такового). С более детальной информацией касательно рекомендаций по профилактике и лечению конкретных оппортунистических инфекций можно ознакомиться в Рекомендациях   BHIVA/  EACS по ВИЧ/СПИДу.

 

Вопрос возможной вертикальной передачи COVID-19 остается спорным. Несмотря на то, что несколько описаний клинических случаев свидетельствуют о вертикальной передаче, в ряде других крупных серий клинических случаев доказательства вертикальной передачи не обнаружены [28-32]. Беременные с критическими проявлениями COVID-19, роды у которых выпадают на период заболевания, рожают досрочно путем кесарева сечения [32]. Хотя большинство женщин выписываются без серьезных осложнений, есть сообщения о случаях тяжелого состояния у женщин и перинатальной смертности в связи с COVID-19. Необходимо проводить тщательный мониторинг беременных с COVID-19 и предпринимать меры для предотвращения инфицирования новорожденных.

 

Следует выполнять текущие национальные рекомендации в плане снижения риска инфицирования COVID-19 и лечения ее симптомов [33-36].

 

Лечение COVID-19: некоторые АРВ-препараты

 

Приветствуются ускоренные исследования и публикации с оговоркой, что их результаты будут известны до публикации и/или опубликованы без прохождения обычного процесса рецензирования, а некоторые будут впоследствии изменены или отменены. Рандомизированные клинические исследования (РКИ), в том числе крупное исследование RECOVERY, изучавшее лопинавир-ритонавир (LPV/r), продемонстрировало отсутствие преимущества над стандартной терапией у взрослых пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 [37,38]. Доказательств в поддержку применения других ингибиторов протеазы (ИП) нет; структурный анализ показывает, что дарунавир (DRV) не связывается с протеазой COVID-19, что соответствует выводам итальянской серии случаев об отсутствии его влияния на риск инфицирования и тяжесть COVID-19 [39].

 

Данные в отношении активности TDF против SARS CoV-2 противоречивы. Данные in silico говорят о том, что TDF/FTC может связываться с белком Nsp1 SARS CoV-2 [40], об этом же свидетельствуют результаты одного неопубликованного исследования с использованием клеточного экстракта [41]. Исследования in vitro дают противоречивые результаты: одно исследование in vitro подтверждает противовирусную активность TDF [42], модели на животных свидетельствуют о возможном сокращении периода симптомов и, возможно, заразности [43]. Однако в двух других исследованиях in vitro не продемонстрировано никакой активности тенофовира против CoV-2 [44,45] поэтому необходимо получить больше данных.

 

В настоящее время в Испании и Латинской Америке проводится крупное рандомизированное плацебо-контролированное исследование фазы III с применением TDF/FTC и низкой дозы гидроксихлорохина (HCQ) для предупреждения инфицирования медработников COVID-19 [46]. Также ведется исследование применения TDF/FTC для лечения легких случаев COVID-19.

 

В настоящее время нет доказательств в пользу перевода ЛЖВ с их текущих схем АРТ на другие. Доконтактную профилактику (PrEP) следует принимать согласно рекомендациям, а на сегодняшний день нет доказательств ее эффективности для предупреждения COVID-19.

 

Также были предположения о противовирусных свойствах ингибиторов CCR5 в отношении SARS-CoV-2, выдвигалось предположение, что маравирок (MVC) может связываться с протеазой SARS-CoV-2 [47]. На момент написания данной статьи идет набор в два исследования и одно планируется с целью изучения MVC в качестве лечения COVID-19. PRO 140 (леронлимаб), гуманизированное моноклональное антитело с таргетным действием на рецептор CCR5, сейчас изучается как потенциальный препарат для лечения ВИЧ-инфекции. Результаты 10 пациентов, получавших леронлимаб для лечения критической формы COVID-19 (два приема леронлимаба по индивидуальным показаниям при неотложных состояниях), продемонстрировали статистически достоверное снижение IL-6 в плазме крови, восстановление соотношения CD4/CD8 и разрешение виремии SARS-CoV2 в плазме крови [48]. Положительные данные по безопасности и высокие показатели клинического выздоровления у пациентов, госпитализированных по поводу тяжелой/критической формы COVID-19 и получающих леронлимаб из соображений гуманности, говорят в поддержку проведения более крупных клинических исследований [49].

 

Лечение COVID-19: другие опции

 

HCQ широко изучался для лечения инфекции COVID-19 [50]. К сожалению, несколько крупных РКИ не продемонстрировали его однозначного клинического преимущества и обратили внимание на важные проблемы безопасности, а именно сердечные аритмии и метгемоглобинемию [51-54]; поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в своих Рекомендациях настоятельно советует не применять HCQ ни на какой стадии COVID-19 [55]. Несмотря на такую рекомендацию и отсутствие доказательств лечебной пользы HCQ, на момент написания данной статьи на   clinicaltrials.gov найдено 137 исследований, в которые проводится набор или которые планируются к проведению для исследования HCQ. Исследования, изучающие HCQ в качестве постконтактной или доконтактной профилактики, не имеют достаточной статистической мощности для определения однозначного преимущества этого вмешательства [56]. Если выяснится, что эффекты HCQ будут намного меньше, чем от вакцин (если они будут вообще), имеет смысл с этого момента сосредоточить внимание на вакцинах.

 

Первым лицензированным препаратом для лечения COVID-19 стал ремдесивир, который изначально разрабатывался для лечения лихорадки Эбола. Он обладает широкой противовирусной активностью in vitro против SARS-CoV-2 [57]. Первые результаты в программе расширенного доступа с применением ремдесивира свидетельствуют о его возможной клинической пользе [58], но первое исследование из Китая продемонстрировало отсутствие статистически достоверной клинической пользы этого препарата у взрослых с тяжелым COVID-19 [59] и более высокий показатель отказа от его применения в связи с побочными явлениями по сравнению с контрольной группой: 12% в сравнении с 5% соответственно [59]. Адаптивное исследование лечения COVID-19 (ACTT) продемонстрировало более быстрое выздоровление госпитализированных пациентов, рандомизированных в группу ремдесивира, в сравнении с плацебо (медиана периода выздоровления составила, соответственно, 11 и 15 дней [60]) и возможное преимущество по выживанию (показатели смертности составили, соответственно, 8,0% и 11,6% (p=0,059)) [60]. В то же время, проведенное исследование SIMPLE показало, что пятидневный курс ремдесивира обеспечивал «такое же улучшение клинического состояния» как и 10-дневный курс [61], ведутся также многие другие исследования по ремдесивиру. Важно, что крупное исследование SOLIDARITY, проведенное в разных системах здравоохранения, нигде не показало существенной пользы ремдесивира по показателю смертности [53]. Открытыми остаются вопросы: когда лучше всего начинать терапию ремдесивиром, каким группам пациентам он приносит наибольшую пользу, повышает ли ремдесивир эффективность терапии дексаметазоном, и какова роль ремдесивира при комбинированном использовании с другими препаратами.

 

По результатам второго Адаптивного исследования лечения COVID-19 (ACTT-2) NIAID Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) дало разрешение на применение в экстренных ситуациях Барицитиниба (перорального селективного ингибитора янус-киназы (JAK) 1 и 2 (лицензирован в Соединенных Штатах и Европе для лечения ревматоидного артрита)) в комбинации с ремдесивиром у пациентов с COVID-19, нуждающихся в кислородной поддержке. В исследовании ACTT-2 пациенты, рандомизированные в группу барицитиниба с ремдесивиром, выздоравливали на 1 день быстрее, чем пациенты на ремдесивире с плацебо (медиана 7 дней в сравнении с 8 днями; отношение рисков по выздоровлению 1,16; 95% ДИ 1,01-1,32; p=0,03), серьезных побочных явлений было меньше в группе комбинированной терапии [62]. Медиана времени до выздоровления у пациентов на неинвазивной искусственной вентиляции или высокопотоковой подаче кислорода составила 10 дней в группе комбинированной терапии и 18 дней в контрольной группе (отношение рисков по выздоровлению 1,51; 95% ДИ 1,10-2,08), а показатель смертности, рассчитанный по кривой Каплана-Мейера, на день 28 составил, соответственно, 5,1% и 7,8% (ОР по смертности 0,65; 95% ДИ 0,39 1,09). Сейчас ведутся дополнительные крупные исследования.

 

В рамках нескольких крупных исследований изучалась эффективность антагонистов рецептора интерлейкина-6, в особенности у пациентов с критической формой COVID-19. По данным недавно опубликованного в журнале “New England Journal of Medicine” исследования тоцилизумаб оказался неэффективным для предотвращения интубации и смерти у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней тяжести [63]. Однако авторы дают оговорку, что нельзя исключить ни определенной степени пользы, ни вреда, поскольку доверительные интервалы сравнений эффективности были широкими. Исследовательская группа REMCAP недавно представила более положительные результаты [64]. В рамках данного исследования пациентов с COVID-19 в течение 24 часов с момента начала поддержки их жизнеобеспечения в отделении интенсивной терапии рандомизировали в группы тоцилизумаба (8 мг/кг) или сарилумаба (400 мг) и стандартной терапии (контрольная группа). Показатель госпитальной смертности составил, соответственно, 28,0% (98/350) для тоцилизумаба, 22,2% (10/45) для сарилумаба и 35,8% (142/397) для контрольной группы, тем самым демонстрируя преимущество терапии антагонистом рецептора IL-6 по показателю выживания [64]. Совокупный массив доказательств средней степени убедительности свидетельствует о том, что тоцилизумаб снижает риск искусственной вентиляции легких у пациентов, госпитализированных с COVID-19. В свете противоречивых результатов в разных странах и на разных уровнях оказания медицинской помощи приняты разные рекомендации по применению тоцилизумаба. В недавно проведенном мета-анализе сделан вывод средней степени убедительности о том, что тоцилизумаб снижает риск искусственной вентиляции у пациентов, госпитализированных с COVID-19 [65]. В немецких Рекомендациях по ведению госпитализированных пациентов с COVID-19, однако, применение тоцилизумаба не рекомендуется [66], в то время как в Великобритании в текущем заявлении за январь 2021 г. идет речь о возможном применении тоцилизумаба и сарилумаба не по инструкции («off-label») у взрослых пациентов реанимации с коронавирусной пневмонией [67]. В испанских Рекомендациях тоцилизумаб рассматривается как альтернатива кортикостероидам для пациентов с противопоказаниями к применению кортикостероидов и для пациентов, включенных в клинические исследования [68].

 

Изучается еще один препарат для лечения COVID-19 - фамотидин. После того как было отмечено снижение смертности среди госпитализированных по поводу COVID-19 пациентов на фамотидине было проведено небольшое исследование с одной группой, где амбулаторные пациенты с COVID-19, начавшие терапию фамотидином, сообщали об улучшении [69]. В ретроспективном исследовании в Нью-Йорке у пациентов, госпитализированных с COVID-19 и получавших фамотидин, отмечено снижение риска интубации и смерти [70]. На момент написания данной статьи на   clinicaltrials.gov найдено пять исследований, которые уже проводятся или планируются к проведению.

 

В недавно проведенном исследовании сообщается об активности ивермектина in vitro в отношении SARS-CoV-2 в экспериментально инфицированных клетках [71], но концентрации, обеспечивающие противовирусную активность в лабораторных культурах были высокими, а дозы, разрешенные FDA для лечения паразитарных заболеваний у людей, могут быть недостаточными для получения клинической пользы. Однако предварительные результаты мета-анализа 11 РКИ в участием 1452 пациентов показали более быстрый клиренс вируса, сокращение периода пребывания в больнице, повышение показателя клинического выздоровления на 43% и улучшение показателя выживания на 83% после терапии ивермектином [72]. Для определения роли ивермектина в лечении COVID-19 ведутся дальнейшие исследования.

 

Наконец, на виртуальной конференции AIDS 2020 были представлены первые данные мета-анализа исследований из Ирана, изучавших эффекты препаратов прямого действия против ВГС софосбувира и даклатасвира, свидетельствующие о возможном снижении смертности на фоне их применения [73]. Однако не все включенные в мета-анализ данные получены из РКИ, и общее количество пролеченных пациентов низкое. Недавно были опубликованы результаты РКИ, проведенных у амбулаторных пациентов с легкой формой COVID-19, которых рандомизировали в группу софосбувира/даклатасвира (n=27, группа лечения) и в контрольную группу (n=28) [74]: софосбувир/даклатасвир не оказал влияния ни на симптомы, ни на показатель госпитализации [74].

 

Мы с нетерпением ждем подробных результатов этих, а также других исследований, которые касаются лечения COVID-19 на ранней стадии. Перечень текущих и планируемых к проведению исследований по COVID-19 у ЛЖВ можно найти по адресу:   https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=hiv+covid&Search=Search

 

Продолжение оказания помощи в связи с ВИЧ во время пандемии COVID-19

 

Введение карантина, социального дистанцирования и ограничение проведения массовых мероприятий снизили доступ к рутинному тестированию на ВИЧ, что усложняет достижение первой цели ЮНЕЙДС 90-90-90 во всем мире [75]. Более того, на фоне пандемии COVID-19 пострадает компонент своевременной постановки пациентов на учет в ВИЧ-клиники и бесперебойного приема АРВ-препаратов, потому что, как указано в Еврорекомендациях по Центральной и Восточной Европе (ECEE) врачи более чем 50% клиник в Центральной и Восточной Европе сейчас должны совмещать работу и по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным, и пациентам с COVID-19 [76]. Многие страны с большим количеством случаев COVID-19 вынуждены готовиться к работе в условиях минимальных медицинских ресурсов с целью удержать пациентов на АРТ. Крайне важна роль неправительственных организаций для поддержки работы по обеспечению непрерывности АРТ для лечения и профилактики. Все службы помощи ВИЧ-инфицированным должны иметь план действий на случай непредвиденных обстоятельств, чтобы гарантировать хотя бы минимальные стандарты оказания помощи и мониторинга результатов; опыт пациентов чрезвычайно важен для улучшения реагирования на будущие волны COVID-19 и любые другие пандемии, с которыми мы можем столкнуться в будущем. В Испании GeSIDA разработала Рекомендации по телеконсультированию [77].

 

Рекомендации по вакцинации от SARS-CoV-2 для взрослых, живущих с ВИЧ

 

В целом, ЛЖВ с более выраженным иммунодефицитом (CD4 <350 кл./мкл), определяемой виремией и дополнительными сопутствующими заболеваниями могут иметь повышенный риск тяжелой формы COVID-19; поэтому им в первую очередь рекомендуется вакцинация от COVID-19. Кроме того, приоритетная вакцинация рекомендуется всем ЛЖВ с факторами риска худших исходов COVID-19, которые являются такими же, как и для общего населения (возраст, сопутствующие заболевания, неблагоприятное социальное и экономическое положение и т.д.).

 

Первые результаты исследований вакцин мРНК SARS-Cov-2 по схеме двукратного приема вакцины BNT162b2 компании Pfizer (тозинамеран; 2 прививки с интервалом в 3 недели) и вакцины mRNA-1273 компании Moderna (2 прививки с интевалом 28 дней) у взрослых продемонстрировали степень защиты от COVID-19, соответственно, 95% и 94,1% [78,79]. Показатель безопасности за короткий период наблюдения около 2 месяцев в каждом из исследований был схожим с аналогичным показателям по другим противовирусным вакцинам. Примечательно, что после вакцинации вакциной компании Pfizer тяжелые аллергические реакции наблюдались редко и в основном у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом. Обе вакцины мРНК разрешены к применению Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA). Третья вакцина (от компании AstraZeneca) пока еще не получила разрешение от Европейских регуляторных органов, но уже лицензирована и применяется в Великобритании. В этой вакцине используется аденовирусный вектор (AdV), ее эффективность в клинических исследованиях доходит до 90% в зависимости от начальной дозы [80]. Исследование вакцин против ВИЧ-инфекции STEP ранее обнаружило, что у мужчин с необрезанной крайней плотью, получивших активную вакцину от ВИЧ на основе AdV (и ранее в жизни контактировавших с Ad5) риск инфицирования ВИЧ был несколько выше, и это заставляет нас с осторожностью относиться к вакцинам от COVID, в которых используется аденовирус (а именно Ad5) [81,82]. Вопрос о том, будет ли повышать схожая платформа Ad5 для вакцины от COVID-19 риск ВИЧ в странах с высокой частотой новых случаев ВИЧ-инфекции, остается открытым. По крайней мере, нет данных о том, что указанный вектор может повышать риск инфицирования коронавирусной инфекцией. Данных по применению вакцин против SARS-CoV-2 у ЛЖВ мало, но исходя из имеющейся на сегодня информации по безопасности и характеру вакцин, причин для дополнительного беспокойства сегодня нет. ЛЖВ, в особенности с более выраженным иммунодефицитом (CD4 <200 кл./мкл), могут слабее реагировать на некоторые вакцины, но сейчас пока неизвестно, относится ли это также и к вакцинам от SARS-CoV-2. В исследования Pfizer и Moderna ЛЖВ в итоге включили, но пока отдельный анализ по эффективности и безопасности вакцин для этой подгруппы еще не был представлен. Лицам, ранее перенесшим инфекцию Sars-CoV2, вакцинация тоже рекомендуется, так как, возможно, поствакцинальный иммунитет угасает. Идеальный интервал между вакцинациями еще не определен.

 

Вопрос степени приоритетности вакцинации ЛЖВ группы высокого риска от SARS-Cov-2 тоже пока не нашел однозначного ответа в разных частях Европы. В некоторых странах есть рекомендация, чтобы все ЛЖВ в приоритетном порядке вакцинировались от COVID-19, так же как и другие группы пациентов с сопутствующими заболеваниями, сразу после завершения вакцинации групп самого высокого риска, как то лица старше 80 лет и медработники передней линии борьбы с пандемией. В Германии все ЛЖВ будут включены в третью группу приоритетности вместе с лицами старше 60 лет, пациентами с сопутствующими заболеваниями, такими как хронические заболевания сердца, почек и печени, и лицами, работающими в ключевых секторах, таких как, например, образование. В Великобритании ЛЖВ в возрасте 16-65 лет будут включены в шестую группу приоритетности, то есть после вакцинации лиц 65 лет и старше, медработников и лиц с очень нестабильным клиническим состоянием. В португальском плане вакцинации ЛЖВ не выделяются в отдельную группу, то есть вакцинироваться они будут по критериям, определенным в национальном плане, и в соответствиями с имеющимися у них сопутствующими заболеваниями.

 

С дополнительной информацией для медицинских работников о лицензированных в Европе вакцинах от SARS-Cov-2 можно ознакомиться здесь:   https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines-covid-19.

 

COVID-19: сбор данных и ресурсы

 

Был создан вебсайт по вопросам лекарственных взаимодействий (  www.covid19-druginteractions.org) для экспериментальных препаратов для лечения COVID-19, исследуемых в разных странах мира. EACS и BHIVA рады сообщить о своей финансовой поддержке этого очень полезного вебсайта. Полезный испанский ресурс по вопросам лекарственного взаимодействия можно найти по ссылке:   http://www.interaccionesvih.com/docs/Interacciones%20importantes%20con%20Kaletra%20e%20Hidroxicloroquina_20%20marzo%202020_COVID.pdf.

 

Мы хотели бы обратить ваше внимание на три ресурса для сообщения о случаях COVID-19:

 

Фонд NEAT ID разработал «информационную панель» для мониторинга количества случаев, госпитализаций и смерти от COVID-19 у людей с ВИЧ и/или гепатитом в Европе и отдельных странах. Эти данные будут доступны для открытого просмотра по ссылке. Эти данные будут доступны для открытого просмотра по ссылке   www.NEAT-ID.org, и если ваш центр еще не зарегистрировался, вы можете сделать это по этой ссылке.

Немецкое общество инфекционных заболеваний (DGI) и Рабочая группа по эмерджентным инфекциям ESCMID (EITaF) разработали упрощенную европейскую открытую анкету по пациентам, инфицированным SARS-CoV-2 (LEOSS) – это открытый реестр, основанный на анонимных анкетах; готовы сотрудничать с другими реестрами. Ознакомьтесь по ссылке   https://leoss.net, свяжитесь по электронной почте:   info_at_leoss.net, к реестру можно перейти по ссылке:   https://leoss.net/statistics

EASL оказывает поддержку данному реестру:   https://www.covid-hep.net/

 

Вспышка коронавируса быстро распространяется. APECS, BHIVA, DAIG, EACS, GESIDA и Польское научное общество по СПИДу продолжат делиться всей новой информацией и конкретными рекомендациями для ЛЖВ. Желаем вам всех благ. Будьте здоровы!

 

За дополнительной информацией обращайтесь по адресу:  info_at_eacsociety.org

Литература:

 

1. Blanco JL, Ambrosioni J, Garcia F, Martínez E, Soriano A, Mallolas J, Miro JM; COVID-19 in HIV Investigators. COVID-19 in patients with HIV: clinical case series. Lancet HIV 2020; 7:e314-e316.
2. Härter G, Spinner CD, Roider J, Bickel M, Krznaric I, Grunwald S, Schabaz F, Gillor D, Postel N, Mueller MC, Müller M, Römer K, Schewe K, Hoffmann C. COVID-19 in people living with human immunodeficiency virus: a case series of 33 patients. Infection. 2020;48:681-686.
3. Guo, Wei and Ming, Fangzhao and Dong, Yu and Zhang, Qian and Zhang, Xiaoxia and Mo, Pingzheng and Feng, Yong and Liang, Ke, A Survey for COVID-19 Among HIV/AIDS Patients in Two Districts of Wuhan, China (3/4/2020). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3550029 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3550029
4. Wu Q, Chen T, Zhang H. Recovery from COVID-19 in two patients with coexisted HIV infection. J Med Virol. 2020; 92(11):2325-2327.
5. Karmen-Tuohy S, Carlucci PM, Zacharioudakis IM, Zervou FN, Rebick G, Klein E, Reich J, Jones S, Rahimian J. Outcomes among HIV-positive patients hospitalized with COVID-19. J Acquir Immune Defic Syndr. 2020;85:6-10.
6. Gervasoni C, Meraviglia P, Riva A, Giacomelli A, Oreni L, Minisci D, Atzori C, Ridolfo A, Cattaneo D. Clinical features and outcomes of HIV patients with coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; 71:2276-2278.
7. Sigel K, Swartz T, Golden E, Paranjpe I, Somani S, Richter F, De Freitas JK, Miotto R, Zhao S, Polak P, Mutetwa T, Factor S, Mehandru S, Mullen M, Cossarini F, Bottinger E, Fayad Z, Merad M, Gnjatic S, Aberg J, Charney A, Nadkarni G, Glicksberg BS. Covid-19 and People with HIV Infection: Outcomes for Hospitalized Patients in New York City. Clinical Infectious Diseases 2020 Jun 28:ciaa880. doi: 10.1093/cid/ciaa880. Epub ahead of print.
8. Shalev N, Scherer M, LaSota ED, Antoniou P, Yin MT, Zucker J, Sobieszczyk ME. Clinical characteristics and outcomes in people living with HIV hospitalized for COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 30]. Clin Infect Dis. 2020; 71:2294-2297.
9. Suwanwongse K, Shabarek N. Clinical features and outcome of HIV/SARS-CoV-2 coinfected patients in The Bronx, New York city. J Med Virol. 2020; 92:2387-2389.
10. Vizcarra P, Pérez-Elías MJ, Quereda C, Moreno A, Vivancos MJ, Dronda F, Casado JL; COVID-19 ID Team. Description of COVID-19 in HIV-infected individuals: a single-centre, prospective cohort . Lancet HIV 2020; 7:e554-e564.
11. Ridgway JP, Schmitt J, Friedman E, Taylor M, Devlin S, McNulty M, Pitrak D. HIV Care Continuum and COVID-19 Outcomes Among People Living with HIV During the COVID-19 Pandemic, Chicago, IL. AIDS Behav. 2020; 24:2770-2772.
12. Stoeckle K, Johnston CD, Jannat-Khah DP, Williams SC, Ellman TM, Vogler MA, Gulick RM, Glesby MJ, Choi JJ. COVID-19 in Hospitalized Adults With HIV. Open Forum Infect Dis. 2020 Aug 1;7(8):ofaa327.
13. Cabello A, Zamarro B, Nistal S, Victor V, Hernández J, Prieto-Pérez L, Carrillo I, Álvarez B, Fernández-Roblas R, Hernández-Segurado M, Becares J, Benito JM, Rallón N, Téllez R, Castaño ÁL, Herrero A, Górgolas M. COVID-19 in people living with HIV: A multicenter case-series study. Int J Infect Dis. 2020 Oct 27;102:310-315.
14. Park LS, et al. COVID-19 in the largest US HIV cohort. AIDS 2020: Virtual; July 6-10, 2020. Abst. LBPEC23
15. Inciarte A, Gonzalez-Cordon A, Rojas J, Torres B, de Lazzari E, de la Mora L, Martinez-Rebollar M, Laguno M, Callau P, Gonzalez-Navarro A, Leal L, Garcia F, Mallolas J, Mosquera M, Marcos MA, Ambrosioni J, Miro JM, Martinez E, Blanco JL; (on behalf the COVID-19 in HIV Investigators). Clinical characteristics, risk factors, and incidence of symptomatic coronavirus disease 2019 in a large cohort of adults living with HIV: a single-center, prospective observational study. AIDS. 2020;34:1775-1780.
16. Charre C, Icard V, Pradat P, Brochier C, Lina B, Chidiac C, Cotte L. Coronavirus disease 2019 attack rate in HIV-infected patients and in preexposure prophylaxis users. AIDS. 2020;34:1765-1770.
17. Cooper TJ, Woodward BL, Alom S, Harky A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) outcomes in HIV/AIDS patients: a systematic review. HIV Med. 2020 Oct;21(9):567-577.
18. Geretti AM, Stockdale AJ, Kelly SH, Cevik M, Collins S, Waters L, Villa G, Docherty A, Harrison EM, Turtle L, Openshaw PJM, Baillie JK, Sabin CA, Semple MG. Outcomes of COVID-19 related hospitalization among people with HIV in the ISARIC WHO Clinical Characterization Protocol (UK): a prospective observational study. Clin Infect Dis. 2020 Oct 23:ciaa1605. doi: 10.1093/cid/ciaa1605. Epub ahead of print.
19. Bhaskaran K, Rentsch CT, MacKenna B et al. HIV infection and COVID-19 death: a population-based cohort analysis of UK primary care data and linked national death registrations within the OpenSAFELY platform. Lancet HIV 2021 Jan;8(1):e24-e32
20. Tesoriero JM, Swain CAE, Pierce JL, Zamboni L, Wu M, Holtgrave DR, Gonzalez CJ, Udo T, Morne JE, Hart-Malloy R, Rajulu DT, Leung SYJ, Rosenberg ES. Elevated COVID-19 outcomes among persons living with diagnosed HIV infection in New York State: Results from a population-level match of HIV, COVID-19, and hospitalization databases. Medrxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.04.20226118
21. Boulle A, Davies MA, Hussey H, et al. Risk factors for COVID-19 death in a population cohort study from the Western Cape Province, South Africa. Clin Infect Dis. 2020 Aug 29:ciaa1198. doi: 10.1093/cid/ciaa1198. Epub ahead of print.
22. Childs K, Post FA, Norcross C, Ottaway Z, Hamlyn E, Quinn K, Juniper T, Taylor C. Hospitalized Patients With COVID-19 and Human Immunodeficiency Virus: A Case Series. Clin Infect Dis. 2020 Nov 5;71(8):2021-2022. doi: 10.1093/cid/ciaa657.
23. Etienne N, Karmochkine M, Slama L, Pavie J, Batisse D, Usubillaga R, Letembet VA, Brazille P, Canouï E, Slama D, Joumaa H, Canoui-Poitrine F, Segaux L, Weiss L, Viard JP, Salmon D; COVID-19 ID Team. HIV infection and COVID-19: risk factors for severe disease. AIDS. 2020 Oct 1;34(12):1771-1774.
24. Hoffmann C, Casado JL, Härter G, Vizcarra P, Moreno A, Cattaneo D, Meraviglia P, Spinner CD, Schabaz F, Grunwald S, Gervasoni C. Immune deficiency is a risk factor for severe COVID-19 in people living with HIV. HIV Med. 2020 Dec 27. doi: 10.1111/hiv.13037. Epub ahead of print.
25. Del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, Jarrín I, Hernán MA; The Spanish HIV/COVID-19 Collaboration. Incidence and Severity of COVID-19 in HIV-Positive Persons Receiving Antiretroviral Therapy : A Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;173:536-541.
26.   https://blogs.jwatch.org/hiv-id-observations/index.php/is-covid-19-different-in-people-with-hiv/2020/06/28/
27. Del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, Jarrín I, Hernán MA. Antiretrovirals and Risk of COVID-19 Diagnosis and Hospitalization in HIV-Positive Persons. Epidemiology. 2020 Nov;31(6):e49-e51.
28. Zeng L, Xia S, Yuan W, Yan K, Xiao F, Shao J, Zhou W. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020 Jul 1;174(7):722-725.
29. Alzamora MC, Paredes T, Caceres D, Webb CM, Valdez LM, La Rosa M. Severe COVID-19 during Pregnancy and Possible Vertical Transmission. Am J Perinatol. 2020 Jun;37(8):861-865.
30. Zamaniyan M, Ebadi A, Aghajanpoor Mir S, Rahmani Z, Haghshenas M, Azizi S. Preterm delivery in pregnant woman with critical COVID-19 pneumonia and vertical transmission. Prenat Diagn. 2020;40:1759-1761.
31. Pierce-Williams RAM, Burd J, Felder L, Khoury R, Bernstein PS, Avila K, Penfield CA, Roman AS, DeBolt CA, Stone JL, Bianco A, Kern-Goldberger AR, Hirshberg A, Srinivas SK, Jayakumaran JS, Brandt JS, Anastasio H, Birsner M, O'Brien DS, Sedev HM, Dolin CD, Schnettler WT, Suhag A, Ahluwalia S, Navathe RS, Khalifeh A, Anderson K, Berghella V. Clinical course of severe and critical COVID-19 in hospitalized pregnancies: a US cohort study. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2:100134.
32. Zaigham M, Andersson O. Maternal and perinatal outcomes with COVID-19: A systematic review of 108 pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020;99:823-829.
33.   www.rki.de
34.   https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/index.html
35.   https://www.gov.uk/government/collections/wuhan-novel-coronavirus).
36.   https://seimc.org/contenidos/documentoscientificos/recomendaciones/seimc-rc-2020-RecomendacionesInmunodeprimidos_SARS-COV-2.pdf
37. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:1787-1799.
38. RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020 Oct 5;396(10259):1345–52.
39. Riva A, Conti F, Bernacchia D, Pezzati L, Sollima S, Merli S, Siano M, Lupo A, Rusconi S, Cattaneo D, Gervasoni C. Darunavir does not prevent SARS-CoV-2 infection in HIV patients. Pharmacol Res. 2020 Jul;157:104826.
40. Wu C, Liu Y, Yang Y, Zhang P, Zhong W, Wang Y, Wang Q, Xu Y, Li M, Li X, Zheng M, Chen L, Li H. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B. 2020;10:766-788.
41. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, Russo JJ, Kirchdoerfer RN, Juet J. Triphosphates of the Two Components in DESCOVY and TRUVADA are Inhibitors of the SARS-CoV-2 Polymerase. bioRxiv 2020; 22:826–8.
42. Clososki GC, Soldi R, da Silva R et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate: New Chemical Developments and Encouraging in vitro Biological results for SARS-CoV-2. J Braz Chem Soc 2020; 31: 1552-1556
43. Park SJ, Yu KM, Kim YI, et al. Antiviral efficacies of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 infection in ferrets. mBio. 2020;11. [PMID: 32444382] doi:10.1128/mBio.01114-20
44. Choy K-T, Wong AY-L, Kaewpreedee P, Sia SF, Chen D, Hui KPY, Chu DKW, Chan MCW, Cheung PP-H, Huang X, Peiris M, Yen H-L. 2020. Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res 178:104786.
45. Xie X, Muruato AE, Zhang X et al. A nanoluciferase SARS-CoV-2 for rapid neutralization testing and screening of anti-infective drugs for COVID-19. bioRxiv 2020.06.22.165712; doi:   https://doi.org/10.1101/2020.06.22.165712
46.   https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04334928 ; accessed 26th April 2020
47. Shamsi A, Mohammad T, Anwar S, AlAjmi MF, Hussain A, Rehman MT, Islam A, Hassan MI. Glecaprevir and Maraviroc are high-affinity inhibitors of SARS-CoV-2 main protease: possible implication in COVID-19 therapy. Biosci Rep. 2020 Jun 26;40(6):BSR20201256.
48. Patterson BK, Seethamraju H, Dhody K, Corley MJ, Kazempour K, Lalezari J, Pang APS, Sugai C, Mahyari E, Francisco EB, Pise A, Rodrigues H, Wu HL, Webb GM, Park BS, Kelly S, Pourhassan N, Lelic A, Kdouh L, Herrera M, Hall E, Bimber BN, Plassmeyer M, Gupta R, Alpan O, O'Halloran JA, Mudd PA, Akalin E, Ndhlovu LC, Sacha JB. CCR5 inhibition in critical COVID-19 patients decreases inflammatory cytokines, increases CD8 T-cells, and decreases SARS-CoV2 RNA in plasma by day 14. Int J Infect Dis. 2020 Nov 10;103:25-32.
49. Yang B, Fulcher JA, Ahn J, Berro M, Goodman-Meza D, Dhody K, Sacha JB, Naeim A, Yang OO. Clinical Characteristics and Outcomes of COVID-19 Patients Receiving Compassionate Use Leronlimab. Clin Infect Dis. 2020 Oct 20:ciaa1583. doi: 10.1093/cid/ciaa1583. Epub ahead of print.
50. Bansal P, Goyal A, Cusick A 4th, Lahan S, Dhaliwal HS, Bhyan P, Bhattad PB, Aslam F, Ranka S, Dalia T, Chhabra L, Sanghavi D, Sonani B, Davis JM 3rd. Hydroxychloroquine: a comprehensive review and its controversial role in coronavirus disease 2019. Ann Med. 2021 Dec;53(1):117-134.
51. RECOVERY trial statement. Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) Trial on hydroxychloroquine. (5 June 2020). https://www.recoverytrial.net/media/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf
52.   https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/OSE%20Review_Hydroxychloroquine-Cholorquine%20-%2019May2020_Redacted.pdf; accessed 20th July 2020
53. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, Preziosi MP, Sathiyamoorthy V, Abdool Karim Q, Alejandria MM, Hernández García C, Kieny MP, Malekzadeh R, Murthy S, Reddy KS, Roses Periago M, Abi Hanna P, Ader F, Al-Bader AM, Alhasawi A, Allum E, Alotaibi A, Alvarez-Moreno CA, Appadoo S, Asiri A, Aukrust P, Barratt-Due A, Bellani S, Branca M, Cappel-Porter HBC, Cerrato N, Chow TS, Como N, Eustace J, García PJ, Godbole S, Gotuzzo E, Griskevicius L, Hamra R, Hassan M, Hassany M, Hutton D, Irmansyah I, Jancoriene L, Kirwan J, Kumar S, Lennon P, Lopardo G, Lydon P, Magrini N, Maguire T, Manevska S, Manuel O, McGinty S, Medina MT, Mesa Rubio ML, Miranda-Montoya MC, Nel J, Nunes EP, Perola M, Portolés A, Rasmin MR, Raza A, Rees H, Reges PPS, Rogers CA, Salami K, Salvadori MI, Sinani N, Sterne JAC, Stevanovikj M, Tacconelli E, Tikkinen KAO, Trelle S, Zaid H, Røttingen JA, Swaminathan S. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020 Dec 2:NEJMoa2023184. doi: 10.1056/NEJMoa2023184. Epub ahead of print.
54. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, Damiani LP, Marcadenti A, Kawano-Dourado L, Lisboa T, Junqueira DLM, de Barros E Silva PGM, Tramujas L, Abreu-Silva EO, Laranjeira LN, Soares AT, Echenique LS, Pereira AJ, Freitas FGR, Gebara OCE, Dantas VCS, Furtado RHM, Milan EP, Golin NA, Cardoso FF, Maia IS, Hoffmann Filho CR, Kormann APM, Amazonas RB, Bocchi de Oliveira MF, Serpa-Neto A, Falavigna M, Lopes RD, Machado FR, Berwanger O; Coalition Covid-19 Brazil I Investigators. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:2041-2052.
55. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ 2020;370:m3379.
56. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, Skipper CP, Nascene AA, Nicol MR, Abassi M, Engen NW, Cheng MP, LaBar D, Lother SA, MacKenzie LJ, Drobot G, Marten N, Zarychanski R, Kelly LE, Schwartz IS, McDonald EG, Raja